ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Проект направлен на поиск новых оригинальных соединений, ингибирующих активность лактатдегидрогеназы - важного фермента анаэробного гликолиза и перспективной мишени в онкологии. Изоформа А лактатдегидрогеназы играет ключевую роль в жизнеобеспечении и пролиферации опухолевых клеток с анаэробным метаболизмом, в которых уровень этого фермента существенно повышен. На первом этапе работы была построена полноатомная модель лактатдегидрогеназы А и произведен компьютерный отбор потенциальных ингибиторов из библиотек соединений с использованием методов докинга и структурной фильтрации, проведено экспериментальное изучение влияния отобранных соединений на активность лактатдегидрогеназы и гибель опухолевых клеток. В результате выполнения проекта будут выявлены эффективные ингибиторы лактатдегидрогеназы А с оригинальной структурой, подавляющие пролиферацию опухолевых клеток, пригодные для исследований на животных моделях онкологических заболеваний и последующего создания противоопухолевых препаратов на их основе.
The project is aimed to develop novel compounds which inhibit the activity of lactate dehydrogenase, an important enzyme in anaerobic glycolysis and promising targen in the oncology area.
Целью проекта являлась разработка с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов новых ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы с оригинальной структурой, эффективно подавляющих активность фермента и пролиферацию опухолевых клеток.
В результате выполнения Проекта выявлен ингибитор ЛДГ-А с принципиально новой химической структурой. Особым достоинством ингибитора является селективность в отношении ЛДГ-А из скелетных мышц и ЛДГ-B из сердечной мышцы. Данное соединение открывает новый класс ингибиторов в медицинской химии, оно обладает невысокой молекулярной массой и хорошо подходит для дальнейших модификаций и наращивания структуры. Для увеличения эффективности воздействия ингибитора и его и аналогов на опухолевые клетки можно использовать производные с этерифицированной сульфогруппой, которые в клетке превращаются в активную, заряженную, форму.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 20 февраля 2014 г.-25 декабря 2014 г. | Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов |
Результаты этапа: В первый год реализации проекта была построена полноатомная модель лактатдегидрогеназы А на основе кристаллической структуры и произведен компьютерный отбор потенциальных ингибиторов из библиотек соединений с использованием методов докинга и структурной фильтрации. Проведено экспериментальное изучение влияния 13 отобранных соединений на активность лактатдегидрогеназы А, среди них два соединения, STL122184 и STK381370, проявили ингибирующую активность. Путем воздействия данными соединениями на клеточную линию HCT116 (рак толстой кишки) было обнаружено, что STL122184 способно индуцировать гибель опухолевых клеток. Проведено также молекулярно-динамическое моделирование комплекса лактатдегидрогеназы А с ингибитором STL122184, которое показало устойчивость водородных связей и гидрофобных взаимодействий с остатками активного центра. Таким образом, была продемонстрирована пригодность разработанной методики скрининга ингибиторов ЛДГ-А с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов, которая будет использована в проекте далее для оптимизации структуры отобранных соединений и поиска новых классов соединений. | ||
2 | 4 марта 2015 г.-25 октября 2015 г. | Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов |
Результаты этапа: Обнаружен инибитор лактатдегидрогеназы нового класса, оказывающий селективное воздействие на изоформы фермента, подходящий для дальнейшей оптимизации структуры. Проведен биоинформатический анализ семейства лактатдегидрогеназ с целью выявления структурных особенностей изоформ в области активного центра, которые могут обуславливать селективность связывания ингибиторов. | ||
3 | 9 марта 2016 г.-25 декабря 2016 г. | Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов |
Результаты этапа: Выявлен ингибитор ЛДГ-А с принципиально новой химической структурой. Особым достоинством ингибитора является селективность в отношении ЛДГ-А из скелетных мышц и ЛДГ-B из сердечной мышцы. Данное соединение открывает новый класс ингибиторов в медицинской химии, оно обладает невысокой молекулярной массой и хорошо подходит для дальнейших модификаций и наращивания структуры. Для увеличения эффективности воздействия ингибитора и его и аналогов на опухолевые клетки можно использовать производные с этерифицированной сульфогруппой, которые в клетке превращаются в активную, заряженную, форму. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".