Биоинформатический анализ суперсемейств белков для поиска и характеристики функциональных и регуляторных центров связывания лигандовНИР

Bioinformatic analysis of protein superfamilies for search and characterization of functional and regulatory ligand binding sites

Соисполнители НИР

МГУ имени М.В.Ломоносова Координатор

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2016 г.-29 декабря 2016 г. Первый год выполнения Проекта
Результаты этапа: Поиск и изучение новых участков связывания лигандов в структурах белков представляет собой новое и перспективное направление в биологии. При этом роль методов биоинформатики и молекулярного моделирования в изучении различных сайтов в функционировании белков, в том числе регуляторных эффектов (аллостерических центров), неуклонно растет. В 2016 году оригинальный комплексный подход, разрабатываемый в рамках этого проекта, был применен для поиска и характеристики новых участков связывания в структурах ферментов суперсемейств МAP-киназ и PLP-зависимых ферментов IV типа. Методы структурной биологии и биоинформатического анализа больших суперсемейств были использованы для выявления как общих черт, так и особенностей организации активных и аллостерических центров, а также ранее неизвестных участков связывания, способных взаимодействовать с регуляторными молекулами, в структурах гомологичных белков человека, животных, и бактерий. Методы биоинформатики использованы для установления функциональной значимости участков связывания на основании статистической оценки степени обогащения соответствующих сайтов аминокислотными остатками, ответственными в суперсемействах ферментов за функциональное разнообразие. Методы молекулярного моделирования использованы для изучения механизмов селективного распознавания низкомолекулярных соединений различными сайтами и взаимодействия между различными участками связывания. Обнаружен и охарактеризован новый, ранее неизвестный участок связывания в структуре активного центра некоторых PLP-зависимых ферментов IV типа, названный нами «С-карман». С использованием биоинформатического анализа и молекулярного моделирования описан механизм необычной субстратной специфичности трансаминазы из Thermoproteus uzoniensis, связанный с особой организацией и физико-химическими свойствами специфических позиций подсемейств в «А-кармане», а также присутствием «С-кармана» в структуре. Охарактеризованы новые участки связывания лигандов в структуре ферментов суперсемейства МAP-киназ. Был предложен новый алгоритм статистического анализа индуцируемых структурных изменений в белках с использованием молекулярного моделирования. Компьютерное моделирование было использовано для изучения молекулярного механизма аллостерического ингибирования p38альфа МАР-киназы человека. Работы по созданию оригинального комплексного подхода будут продолжены в 2017 году. Установление эволюционных взаимосвязей между различными сайтами связывания в рамках суперсемейств белков, открытие новых функциональных, аллостерических и регуляторных сайтов с использованием вычислительных подходов должны улучшить наше понимание структурно-функциональных взаимосвязей в белках и предоставить новые возможности для создания новых лекарственных средств и дизайна более эффективных биокатализаторов.
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Второй год выполнения Проекта
Результаты этапа: Проект в работе

Статьи по НИР

Доклады на конференциях по НИР