Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединенийНИР

Synthesis and study of physical, chemical and biological properties of organic and organometallic compounds

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа: В соответствии с планом работ на 2016 г. получены следующие основные результаты. 1) Исследовано влияние кислот Льюиса на присоединение индола по Михаэлю к электронодефицитным непредельным соединениям, обнаружено, что трифлат магния и Mg(NTf2)2 являются эффективными катализаторами данного процесса. Наиболее активными непредельными карбонильными соединениями оказались метилвинилкетон и трифторбензилиденацетон, для которых продукты присоединения были выделены с выходами 75 и 76%. Изучение реакции Фриделя-Крафтса с α,β-непредельными нитросоединениями на примере модельного β-нитроакрилата показало, что наибольшую каталитическую активность проявляет Ca(NTf2)2. 2) При изучении влияния кислот Льюиса на присоединение индола по кратным связям С=О и C=N исследованы трифторметилпируват, метилпируват, этилглиоксилат, бензальдегид и изатин, присоединение к которым проводили в присутствии иодида магния. Наиболее активными оказались трифторметилпируват и этилглиоксилат, которые образовали продукты присоединения с высокими выходами. 3) Исследование влияния заместителей на протекание реакций присоединения к арилиденмалонатам проводили в присутствии MgI2 в дихлорметане при комнатной температуре. Обнаружено, что хотя 7-нитроиндол в реакцию практически не вступает, а 1-метилиндол реагирует очень медленно, но индолы с другими электроноакцепторными заместителями (5-NO2, 5-COOMe, 5-CN, 4-CN) дают продукты присоединения с хорошими выходами. 4) Асимметрическое присоединение индола к активированным непредельным соединениям в присутствии PyBOX лигандов и кислот Льюиса изучено с использованием модельной реакции индола с диметилбензилиденмалонатом, а в качестве хиральных лигандов исследован представительный ряд комплементарных магнию пиридин-бисоксазолиновых лигандов. 5) Для изучения каталитического энантиоселективного присоединения терминальных алкинов к иминам первоначально синтезирован иммобилизованный на полиэтиленгликоль лиганд PyBOX. В качестве модельной реакции использовали взаимодействие фенилацетилена с N-бензилиденанилином. 6) Катализируемое кислотами Льюиса алкилирование индола фосфорзамещенными акцепторными алкенами эффективно проходит при использовании в качестве катализатора комплекса Cu(OTf)2 или Cu(ClO4)2 с 1,10-фенантролином или с 2,2’-бипиридином, при этом достигается практически количественная конверсия. 7) Восстановлением безводной соли меди CuCl2 синтезированы CuNPs на различных неорганических твердых подложках (TiO2, МК-10, цеолит, углерод). Полученные этим методом СuNPs имеют малый размер (1-2 нм), и их каталитическая активность была изучена на примере образования связей С-С (реакция Соногаширы), C-S (арилирование тифенола) и C-N (арилирование бензимидазола, имидазола, пиразола, индола). 8) Отработан метод синтеза N-производных малеимидов реакциями малеинового ангидрида с бензиламином и п-толуидином/ 9) По отработанным в 2015 г. методикам наработано необходимое количество макроциклов, содержащих С2-хиральный фрагмент 1,1’-бинафталин-2,2’-диамина (BINAM) и отличающихся природой арильного спейсера и оксадиаминового линкера. 10) При исследовании образцов снега и облачного конденсата методом газовой хроматографии - масс-спектрометрии высокого разрешения (ГХ-МСВР) были идентифицированы новые ранее неизвестные органические загрязняющие вещества ряда производных N,N-диэтилтиокарбамотиовой кислоты, галобензолов и хлорметоксифенолов. 11) Использование масс-спектрометрии ион циклотронного резонанса при анализе образцов снега позволило сделать профилирование органических загрязняющих вществ по районам и выделить области со специфическими органическими экотоксикантами. 12)Показано, что ионные жидкости являются превосходной средой для медь катализируемых реакций, причем, эта среда может быть использована многократно. Разработан эффективный метод получения разнообразных галогенированных алкенов в ионных жидкостях. Преимуществами предложенного метода по сравнению с другими известными методами являются мягкие условия, высокая атом экономичность, низкое количество отходов и возможность многократного использования ионной жидкости. 13)Исследован синтез бис-алкенов на основе тетрафтортерефталевого альдегида, представляющих большой интерес в химии материалов. Найдено, что эти молекулы склонны к образованию нековалентных связей галоген-галоген. 14)Продемонстрировано, что протонирование 2-галогенозамещенных 2-CF3-стиролов в суперкислотах приводит селективно к образованию соответствующих бензильных карбокатионов. Структура этих новых электрофилов была изучена с помощью ЯМР и теоретических расчетов DFT. Последующая реакция этих бензильных катионов с аренами протекает как алкилирование Фриделя-Крафтса. Разработаны эффективные методы получения трифторметилированных пропанов и пропенов. 15)Установлено, что региоселективность реакции трифторметилированных инонов с арил (алкил) гидразинами существенно зависит от природы растворителя. Использование очень полярных протонных растворителей, таких как гексафторизопропанол способствует образованию 3-CF3-замещенных пиразолов. Напротив, реакция в полярных апротонных растворителях (ДМСО) селективно приводит к 5-замещенным изомерам. В качестве альтернативы, региоселективный синтез 3-CF3-замещенных пиразолов может быть осуществлен через стадию образования гидразонов в кислых условиях. Полученные гидразоны могут быть селективно зациклизацованы в 3-CF3-замещенные пиразолы с помощью обработки основанием. Для демонстрации высокого практического потенциала, данный подход был использован нами для синтеза известных лекарств Celebrex и SC-560, а также их изомеров в мультиграммовом масштабе. 16)Обнаружено, что в случае реакции 2-броменонов с N-незамещенными 1,2-диаминами происходит селективное образование 1,4-диаза-бицикло[4.1.0]гепт-4-енов. В результате, нам удалось обнаружить 4 направления протекания реакции 2-броменонов с 1,2-диаминами, направления которой зависят от структуры как енона, так и диамина. Механизм многостадийной реакции CF3-броменонов с N,N’-диалкилэтилендиаминами детально исследован с использованием квантово-химических методов. 17)Был разработан метод стереоселктивного электрохимического гидроксиалкилирования производных глицина (на это изобретение получен патент) и электрохимический способ стереоселективного введения фуллеренового заместителя в α-положение аминокислот. Применение электрогенерированных реагентов позволило также разработать методы синтеза оптически чистых производных серусодержащих аминокислот и их непосредственных предшественников – хиральных оснований Шиффа α-бромаминокислот. 18)Был разработан эффективный каталитический процесс тиоарилирования винилбромидов арилмеркаптанами в присутствии нанокомпозитов палладия в качестве катализатора. Преимуществами предложенного подхода являются: высокие выходы тиоэфиров, стереоселективность реакции, малое время реакции. 19)Установлены структуры новых природных биологически активных пептидов из секрета лягушек. Получены данные о возможности использовании масс-спектрометрии для таксономических исследований по дифференцированию лягушек разных видов и разных популяций.
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа: В соответствии с планом работ на 2017 г. получены следующие основные результаты. 1) Исследовано асимметрическое алкилирование индола по Фриделю-Крафтсу производными кумарина с использованием в качестве катализатора хиральных кислот Льюиса. Первоначально была изучена реакция присоединения индола к 3 карбэтоксикумарину в ТГФ в условиях катализа трифлатами различных металлов. Максимальная конверсия в продукт присоединения достигалась при использовании In(OTf)3 (63%), Sc(OTf)3 (79%) и Cu(OTf)2 (82%). В качестве катализаторов асимметрического присоединения индола к 3 карбэтоксикумарину были использованы комплексы R-PyBOX с In(OTf)3 и Sc(OTf)3, а также комплексы меди R-BOX∙Cu(OTf)2, однако результаты были недостаточно интересными. При переходе от катализа Cu(OTf)2 к катализу комплексами Cu(OTf)2 с R-BOX при увеличении загрузки катализатора до 20 мол% и понизив температуру до 30°С, удалось повысить энантиомерный избыток. Введение акцепторных заместителей (Cl, NO2) в шестое положение 3 карбэтоксикумарина привело к росту энантиоселективности до 70-83%. В аналогичных условиях были проведены реакции присоединения пиррола и N метилпиррола к 3-карбэтоксикумарину и его 6-замещенным производным. При этом наблюдалось образование смеси диастереомеров с преимущественным образованием транс-изомера. Для N-метилпиррола выходы в асимметрическом варианте достигали 77%, а энантиоселективность 82%. 2) При введении в реакцию с фталимидометиленмалонатом индола и ряда замещённых индолов в найденных оптимальных условиях (трифлат меди (II) в качестве катализатора и диэтиловый эфир в качестве растворителя) был получены неописанные ранее рацемические продукты присоединения с высокими выходами 74-90%. При использовании в реакции индола с фталимидометиленмалонатом в качестве катализатора комбинации Cu(OTf)2 с хиральным бисоксазолиновым лигандом iPrBox, а в качестве растворителя дихлорметана при комнатной температуре удалось получить целевой продукт с высоким выходом (89%) и достаточно высоким значением ee (88%). Лучшие результаты были получены в 1,4-диоксане с тем же iPrBox-лигандом (выход 95%, ee 95%). При понижении температуры до +5°C и использовании смеси 1,4-диоксан /DME (10:1) удалось повысить энантиомерный избыток до 98%. В оптимизированных условиях в присутствии комплекса Cu(OTf)2 с iPrBox-лигандом мы ввели в энантиоселективное присоединение к фталимидометиленмалонату ряд замещённых индолов \. В результате были получены соответствующие продукты с высокими энантиомерными избытками. Выходы продуктов присоединения составили от 78 до 99%. 3) Получены силиловые эфиры 1,10-фенантролиновых лигандов, далее проведено их комплексообразование с Сu(PPh3)3Br, и полученные комплексы иммобилизованы на оксид титана. Полученные гибридные материалы анализировали методами элементного анализа, ЯМР 31Р MAS и ИК-спектроскопии. Свойства поверхности синтезированных материалов анализировались методом низкотемпературной адсорбции азота. Также опробована возможность их иммобилизации с использованием постадийной сборки металлокомплексов из материала с поверхностно привитым лигандом. Полученный материал Cu(3-Pphen)TiO2 был использован в качестве гетерогенного катализатора в реакциях двух типов: в реакции замещения на примере реакции Соногаширы и в реакции присоединения на примере взаимодействия бис(дипинаколил)диборана, тиолов и органическими азидами с фенилацетиленом (алкинами). 4) Наночастицы меди (CuNPs), полученные по предложенному нами ранее методу путем импрегнирования подложки водным раствором CuSO4 с последующим выпариванием и нагреванием при 300oC в токе водорода, в виде довольно крупных (до 50 нм) медных кристаллитов, на подложке оксида алюминия оказались активными в карбоксилировании алкинов. Проведено исследование зависимости эффективности карбоксилирования от природы основания. Установлено, что K2CO3, Bu4NOAc и DABCO, широко используемые в карбоксилировании, в данном случае совершенно неактивны. Cs2CO3 обеспечивает высокий выход при использовании двух эквивалентов, а уменьшение до 1 экв. резко снижает выход продукта. Исследована зависимость выхода реакции от времени ее протекания, проведено исследование температурной зависимости, имеющее линейный характер. Результаты экспериментов по рециклизации показывают, что в течение пяти циклов выходы меняются незначительно. В найденных оптимальных условиях (2 экв. Cs2CO3, 5 мол. % of CuNPs/Al2O3, 1.2 экв. BuBr, 2 атм. CO2 и 60◦ C в DMF) проведено карбоксилирование серии терминальных алкинов. В случае фенилацетилена и ароматических алкинов с элекронодонорными заместителями соответствующие эфиры получены с высокими выходами 78–92%. 5) С использованием методики С-алкилирования практически с количественным выходом синтезирован диэтил (1-((дифенилметилен)амино)-2-(2-иодфенил)этил)фосфонат. Данное соединение было введено в реакцию Соногаширы с рядом ацетиленов при использовании 1 мол% Pd(PPh3)2Cl2, 2 мол% CuI в триэтиламине при комнатной температуре и получали фосфорсодержащие алкины с высокими выходами 78-86%. На заключительной стадии использовали Au-катализируемое внутримолекулярное гидроаминирование с последующим восстановлением для получения фосфорзамещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, предварительно была проведена оптимизация метода с использованием таких производных золота, как PPh3AuNTf2, (C6F5)3PAuNTf2, IPrAuCl, NaAuCl4•2H2O, AuCl3. Реакции проводили в ТГФ, ацетонитриле, дихлорэтане, толуоле. Оказалось, что оптимальным является применение трихлорида золота в дихлорэтане при комнатной температуре, в результате выходы целевых продуктов составили от хороших до высоких. 6) Проведено сравнение активности различных кислот Льюиса в реакции окиси стирола с CO2 (0.6 мол% катализатора, 1.6 мол% тетрабутиламмоний иодида, 60⁰С, 4 атм., без растворителя). Наилучшие выходы циклического карбоната были достигнуты при использовании бромида и хлорида цинка (100 и 90%, соответственно). В качестве подложек для галогенидов были протестированы оксиды кремния, алюминия, титана, цинка и церия. Катализаторы на основе солей цинка на данных подложках показали прекрасные результаты: выходы циклического карбоната составили 89-100%. Для наиболее активных катализаторов высокие выходы достигаются уже за 6 ч, при использовании ZnCl2/SiO2, ZnCl2/Al2O3 и ZnCl2/TiO2 наблюдаются количественные выходы. Изучение температурной зависимости и влияния давления на протекание реакции показало, что с ростом обеих характеристик скорость реакции увеличивается. Так, выход за 2 часа увеличивается от 39% при 40⁰С до 55% при 60⁰С и до 79% при 80⁰С, а при повышении давления на 2 атм. выход реакции увеличивается на 6-15%. Для исследования рециклизации использовали пропилен оксид как самый активный субстрат. Данная каталитическая система на протяжении пяти циклов сохраняет активность без значительного снижения выхода. Многократно используется не только сам катализатор, но и нуклеофил, который в конце каждого цикла высаживается из раствора диэтиловым эфиром и снова вводится в реакцию. 7) Осуществлен синтез широкого круга исходных соединений для их последующей модификации. Целью был синтез широкого круга производных, содержащих в своем составе вторичную алкилариламиногруппу, которая будет использована для получения производных малеимидов. Были подобраны условия Cu(I)-катализируемого арилирования ряда адамантансодержащих аминов иодбензолом, при этом наилучшей каталитической системой была признана CuI/rac-BINOL в присутствии основания карбоната цезия. Реакции проводили в ДМФ при 140оС. Показано, что выходы продуктов арилирования зависят от пространственных препятствий у аминогруппы в исходных аминах, а при использовании пара-замещенных иодбензолов – и от природы заместителя. Обнаружено, что в случае п-фтор- и п-(трифторметил)иодбензолов выходы зачастую увеличиваются по сравнению с иодбензолом, а в случае п-иоданизола они, как правило, снижаются. С широким кругом адамантансодержащих аминов удалось получить целевые продукты арилирования с выходами от хороших до высоких. 8) Изучено каталитическое арилирование бензтиазола и бензоксазола мезо-(бромфенил_порфиринатами цинка с использованием таких каталитических систем, как Pd(OAc)2/DavePhos (20/20 мол%) и Pd(dba)2/DavePhos (20/22 мол%), растворителей ДМФА и диоксан, варьировали соотношение реагентов. Оптимальным оказалось использование 2-кратного избытка гетероцикла при проведении реакции в диоксане в присутствии Pd(dba)2/DavePhos (20/22 мол%), при этом выход продукта арилирования в случае бензоксазола выше, чем в случае бензтиазола. Реакции порфиринатов цинка с бензтиазолом, бензоксазолом, N-метилбензимидазолом и кофеином проводили также в присутствии 20 мол% смешанного катализатора Pd(OAc)2/Cu(OAc), 1 экв. трифенилфосфина, в присутствии карбоната калия в кипящем толуоле (Схема 33, Табл. 19). При этом в случае применения 2 экв. гетероцикла удалось повысить выходы продуктов арилирования до 60-67%, в реакции с N-метилбензимидазолом выход целевого соединения возрос до 90%, а с кофеином – до почти количественного (95%). При проведении диарилирования с использованием ди-мезо-(бромфенил)порфиринатов цинка было использовано две каталитических системы: Pd(OAc)2/Cu(OAc)2/PPh3 и Pd(dba)2/DavePhos. Оказалось, что обе эти системы позволяют проводить диарилирование в случае бензоксазола, в то время как с бензтиазолом и N-метилбензимидазолом могут быть выделены только продукты моноарилирования. 9) С помощью реакций палладий-катализируемого аминирования с использованием N,N-ди(бромбензил)производных диазакраун-эфиров, циклена и циклама получены макробициклические соединения, содержащие хиральные фрагменты 2,2’-диамино-1,1’-бинафталина (BINAM), показана зависимость выходов соединений от строения исходных макроциклов. Каталитическими методами синтезирован ряд хиральных макроциклов на основе BINAM, содержащих фениленовые спейсеры и оксадиаминовые линкеры различной длины, данные соединения модифицированы дансильным и хинолиновым флуорофорными группами, и полученные соединения исследованы в качестве флуоресцентных энантиоселективных хемосенсоров на оптически активные аминоспирты. Кроме того, получены макроциклы, содержащие фрагменты БИНАМ, дизамещенные антрахиноны в качестве спейсеров и оксадиаминовые линкеры различной длины. Один из полученных макроциклов был изучен в качестве энантиоселективного детектора для ряда хиральных аминоспиртов и 1,2-дифенилэтилендиамина, обнаружено, что он может давать селективный отклик путем увеличения эмиссии в присутствии одного энантиомера лейцинола, 2-амино-1-пропанола, 2-амино-1,2-дифенилэтанола и 1,2-дифенилэтилендиамина. 10) Изучена возможность применения реакции Pd-катализируемого аминирования для введения ионофорных групп в различные положения 2,3-дифенилхиноксалина. N,O-ионофоры, содержащие первичную аминогруппу, могут быть введены в различные положения бромзамещенных 2,3-дифенилхиноксалинов с хорошими выходами с использованием каталитической системы Pd/BINAP. Показана возможность получения нового типа макроциклических соединений из 2,3-бис(3-бромфенил)хиноксалина. Также были получены флуоресцентные производные 1-аза-15-краун-5 эфира. 11) В области химической экологии установлены несколько новых экотоксикантов, присутствующих в атмосфере Москвы и депонирующихся в снежном покрове. Установлен новый класс побочных продуктов дезинфекции питьевой воды с неизвестной токсичностью - галогенгидрины амидов жирных кислот. Кроме того детально исследована трансформация наиболее популярного в настоящее время протектора УФ-излучения авобензона в условиях контакта с активным хлором в пресной и морской воде. Масс-спектрометрия успешно применена для различения изомерных транс-3(4)-аминопиперидин-4(3)-олов, различения и взаимных превращений изомерных 4,5-функционализированных 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов, а также различения изомерных лейцина и изолейцина при масс-спектрометрическом секвенировании пептидов в протеомных исследованиях. Провемонстрированы возможности масс-спектрометрии для таксономических исследований, в частности для дифференцирования близкородственных видов и популяций земноводных. 12) На основе реакций трифторметилированных аллильных катионов с аренами разработаны эффективные методы получения CF3-замещенных инденов, алкенов и алленов. Разработан высокоэффективный синтез 6-трифторметилированных пиримидинов на основе реакции CF3-инонов с N,N-1,3-бинуклеофилами. Однокомпонентная сборка пиримидинового ядра протекает по каскадному маршруту через реакцию аза-Михаэля - внутримолекулярную циклизацию - дегидратацию, дающую целевые гетероциклы с выходами до 97%. На основе реакции трифторацетилированных ацетиленов и арил (алкил) гидразинов разработаны региоселективные методы синтеза 3- или 5-трифторметилированных пиразолов. Показано, что региоселективность реакции существенно зависит от природы растворителя. Высокополярные протонные растворители (гексафторизопропанол) способствуют образованию 3-трифторметилпиразолов. В противоположность этому, реакция в ДМСО происходит с образованием 5-CF3-замещенных изомеров. Альтернативно, региоселективная сборка 3-CF3-замещенных пиразолов может быть осуществлена на основе гидразонов, которые трансформируются в 3-CF3-пиразолы обработкой основанием. Этот подход был использован для синтеза важных лекарств (Celebrex и SC-560), а также их изомеров. Разработан новый высокоэффективный метод синтеза 2-фтор-2-нитростиролов на основе радикального нитрования 2-бром-2-фторстиролов нитратом железа. Реакция протекает как последовательность нитрования-дебромирования, стереоселективно давая α-фтор-нитроалкены в качестве Z-изомеров с выходами до 92%. Продемонстрирован широкий синтетический потенциал этого метода. Показано, что монофторированные алкены являются универсальными строительными блоками для синтеза различных фторированных продуктов. 13) Предложен новый подход (названный chemTEM) позволяющий исследовать химические превращения на уровне одной молекулы электронным пучком просвечивающего электронного микроскопа (TEM). На примере перхлорокоронена и октатио[8]циркулена, помещенных в полость углеродной нанотрубки показано, что chemTEM позволяет визуализировать межмолекулярные реакции. DFT расчеты отлично коррелируют с наблюдениями ChemTEM и дают механизм прямого контроля не только типа реакции, но и ее скорости. Выбор соответствующей энергии электронного луча и контроль мощности дозы в chemTEM позволили отображать реакции в течение времени, соизмеримые с коэффициентами захвата изображений TEM, выявляя атомистические механизмы ранее неизвестных процессов. 14) Разработана новая медь-катализируемая реакция N-замещенных гидразонов с полигалогеналканами, которая позволяет позволяет конструировать новую C-C связь и эффективно получать 1,2-диазабута-1,3-диены. Продемонстрировано, что эти гетеродиены являются универсальными строительными блоками для эффективной сборки ценных ациклических и гетероциклических молекул. 1. A.N. Kiselev, O.K. Grigorova, A.D. Averin, S.A. Syrbu, O.I. Koifman, I.P. Beletskaya. Direct catalytic arylation of heteroarenes with meso-(bromophenyl) substituted porphyrins. Beilstein J. Org. Chem., 2017, 13, 1524-1532. 2. M.N. Feofanov, M.V. Anokhin, A.D. Averin, I.P. Beletskaya. The Friedel-Crafts reaction of indoles with Michael acceptors catalyzed by magnesium and calcium salts. Synthesis, 2017, 49, 5045-5058. 3. Grigoriy N. Bondarenko, Ekaterina G. Dvurechenskaya, Eldar Sh. Magommedov, Irina P. Beletskaya. Copper(0) Nanoparticles Supported on Al2O3 as Catalyst for Carboxylation of Terminal Alkynes. Catal. Lett., 2017, 147, 2570–2580. 4. Mitrofanov A. Yu., Brandès S., Herbst F., Rigolet S., Lemeune A., Beletskaya I. P. Immobilization of copper complexes with (1,10-phenanthrolinyl)phosphonates on titania supports for sustainable catalysis // J. Mater. Chem. A, 2017, 5, 12216-12235. 5. Mitrofanov A. Yu., Murashkina A. V., Martin-Garcia I., Alonso F., Beletskaya I. P. Formation of C-C, C-S and C-N bonds catalysed by supported copper nanoparticles // Catal. Sci. Tech., 2017, 7, 4401-4412. 6. Nataliya S. Goulioukina, Ilya A. Shergold, Victor B. Rybakov, Irina P. Beletskaya. One-Pot Two-Step Synthesis of Optically Active α-Amino Phosphonates by Palladium-Catalyzed Hydrogenation/Hydrogenolysis of α-Hydrazono Phosphonates. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 153-162. 7. Zhokhov S., Kovalyov S., Samgina T., Lebedev A. An EThcD-based method for discrimination of leucine and isoleucine residues in tryptic peptides. Journal of the American Society for Mass Spectrometry, 2017, 28, № 8, с. 1600-1611. 8. Samgina T.Yu, Artemenko K.A., Bergquist J., Trebse P., Torkar G., Tolpina M.D., Lebedev A.T. Differentiation of frogs from two populations belonging to the Pelophylax esculentus complex by LC-MS/MS comparison of their skin peptidomes. Analytical and Bioanalytical Chemistry.2017, 409, № 7, 1951-1961. 9. Kosyakov Dmitry S., Ul'yanovskii Nikolay V., Popov Mark S., Latkin Tomas B., Lebedev Albert T. Halogenated fatty amides - A brand new class of disinfection byproducts. Water Research, 2017, 127, 183-190. 10. Mazur D.M., Zimens M.E., Bakulev V.A., Lebedev A.T. Identification and interconversion of isomeric 4,5-functionalized 1,2,3-thiadiazoles and 1,2,3-triazoles in conditions of electrospray ionization. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2017, 145, 315-321. 11. Mazur D.M., Grishina G.V., Lebedev A.T. Molecular recognition of pseudodistamine isomeric precursors trans-3(4)-aminopiperidin-4(3)-ols by EI mass spectrometry. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2017, 140, 322-326. 12. Mazur D.M., Polyakova O.V., Artaev V.B., Lebedev A.T. Novel pollutants in the Moscow atmosphere in winter period: Gas chromatography-high resolution time-of-flight mass spectrometry study. Environmental Pollution, 2017, 222, 242-250. 13. Cheng Wang, Mojca Bavcon Kralj, Berta Kosmrlj, Jun Yao, Suzana Kosenina, Polyakova Olga V., Artaev Viatcheslav B., Lebedev Albert T., Trebse P. Stability and removal of selected avobenzone's chlorination products. Chemosphere, 2017, 182, 238-244. 14. Chugunova A.A., Kralj M.B., Polyakova O.V., Artaev V.B., Trebše P., Pokryshkin S.A., Lebedev A.T. Study of the Chlorination of Avobenzone in Sea Water by Gas Chromatography–High Resolution Mass Spectrometry. JOURNAL OF ANALYTICAL CHEMISTRY, 2017, 14, 1369-1374. 15. Iakovenko, R.O., Kazakova, A.N., Boyarskaya, I.A., Gurzhiy, V.V., Avdontceva, M.S., Panikorovsky, T.L., Muzalevskiy, V.M., Nenajdenko, V.G., Vasilyev, A.V. Superacid-Promoted Synthesis of CF3-Indenes Using Brominated CF3-Enones (2017) European Journal of Organic Chemistry, 2017 (37), pp. 5632-5643. 16. Muzalevskiy, V.M., Rulev, A.Y., Romanov, A.R., Kondrashov, E.V., Ushakov, I.A., Chertkov, V.A., Nenajdenko, V.G. Selective, Metal-Free Approach to 3- or 5-CF3-Pyrazoles: Solvent Switchable Reaction of CF3-Ynones with Hydrazines (2017) Journal of Organic Chemistry, 82 (14), pp. 7200-7214. 17. Zarezin, D.P., Khrustalev, V.N., Nenajdenko, V.G. Diastereoselectivity of Azido-Ugi Reaction with Secondary Amines. Stereoselective Synthesis of Tetrazole Derivatives (2017) Journal of Organic Chemistry, 82 (12), pp. 6100-6107. 18. Motornov, V.A., Muzalevskiy, V.M., Tabolin, A.A., Novikov, R.A., Nelyubina, Y.V., Nenajdenko, V.G., Ioffe, S.L. Radical Nitration-Debromination of α-Bromo-α-fluoroalkenes as a Stereoselective Route to Aromatic α-Fluoronitroalkenes - Functionalized Fluorinated Building Blocks for Organic Synthesis (2017) Journal of Organic Chemistry, 82 (10), pp. 5274-5284. 19. Chamberlain, T.W., Biskupek, J., Skowron, S.T., Markevich, A.V., Kurasch, S., Reimer, O., Walker, K.E., Rance, G.A., Feng, X., Müllen, K., Turchanin, A., Lebedeva, M.A., Majouga, A.G., Nenajdenko, V.G., Kaiser, U., Besley, E., Khlobystov, A.N. Stop-Frame Filming and Discovery of Reactions at the Single-Molecule Level by Transmission Electron Microscopy (2017) ACS Nano, 11 (3), pp. 2509-2520. 20. Kazakova, A.N., Iakovenko, R.O., Boyarskaya, I.A., Ivanov, A.Y., Avdontceva, M.S., Zolotarev, A.A., Panikorovsky, T.L., Starova, G.L., Nenajdenko, V.G., Vasilyev, A.V. Brominated CF3-allyl alcohols as multicentered electrophiles in TfOH promoted reactions with arenes (2017) Organic Chemistry Frontiers, 4 (2), pp. 255-265. 21. Nenajdenko, V.G., Shastin, A.V., Gorbachev, V.M., Shorunov, S.V., Muzalevskiy, V.M., Lukianova, A.I., Dorovatovskii, P.V., Khrustalev, V.N. Copper-Catalyzed Transformation of Hydrazones into Halogenated Azabutadienes, Versatile Building Blocks for Organic Synthesis (2017) ACS Catalysis, 7 (1), pp. 205-209. 22. Romanov, A.R., Rulev, A.Y., Ushakov, I.A., Muzalevskiy, V.M., Nenajdenko, V.G. One-Pot, Atom and Step Economy (PASE) Assembly of Trifluoromethylated Pyrimidines from CF3-Ynones (2017) European Journal of Organic Chemistry, 2017 (28), pp. 4121-4129.
3 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа: В области химической экологии обнаружены сотни органических соединений в Московском дожде и в облаках центральной Франции. Отмечены новые группы экотоксикантов, в частности алкилпиридины, производные фуранов. Продемонстрирована эффективность современных методов масс-спектрометрии для идентификации продуктов трансформации органических соединений в окружающей среде. Усовершенствована методика различения изомерных лейцина и изолейцина при масс-спектрометрическом секвенировании пептидов в протеомных исследованиях. Теперь эту процедуру можно применять сразу ко всему диапазону масс-спектра с одновременным выявлением всех случаев присутствия изомерных Leu/Ile. Разработан эффективный синтез хиральных производных бета-изоциано пропионовых кислот и продемонстрирована возможность их использования в синтезе пептидных фрагментов природных депсипептидов Хондрамида и Жаспамида. Изучена модификация природного алкалоида цитизина на основе реакции азидо-Уги. Разработан эффективных путь получения производных цитизина, содержащих тетразольный фрагмент. Показана возможность получения новых предствителей семейства 1,1-диазидоалкенов. Разработаны эффективные методы получения азидотриазолов и азидоизоксазолов. В рамках продолжения изучения энантиоселективного присоединения индолов к диэтил-2-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метилен)малонату было установлено, что согласно данным РСА при использовании в качестве катализатора комплекса Cu(OTf)2/i PrBox с конфигурацией стереоцентров в лиганде (S,S) образуются производные β3 аминокислот также с конфигурацией S (выходы до 99%, ee до 99%). Исследование возможности получения другого энантиомера в данной реакции показало, что изменение таких параметров как тип используемого растворителя, структура лиганда, тип противоиона и структура субстрата не приводит к изменению конфигурации образующегося стереоцентра. Также была исследована возможность удаления фталимидной защиты, гидролиза сложноэфирных групп и декарбоксилирования полученных продуктов с целью получения самих β3–аминокислот. В связи с лёгкостью отщепления фталимида в присутствии оснований или при нагревании и образования алкенов подобрать соотвествующие условия к настоящему времени не удалось, однако далее планируется использование ферментативного катализа для осуществления гидролиза сложноэфирных групп. Органокатализ с использованием фосфиновых катализаторов исследован на примере реакции циклоприсоединения карбонатов Морита-Бейлиса-Хиллмана (MBH) к N-замещенным малеимидам в присутствии трифенилфосфина с использованием N-бензил-, N-адамантилалкил- и N-толил-малеимидов. Показано, что зависимость выходов продуктов циклизации от строения обоих реагентов весьма сложна и неоднозначна. Наилучшие результаты с выходами бициклов от 54 до 87% получены в серии реакция с 4-(1-адамантил)фенилзамещенным малеимидом. В реакциях с различными N-алкилзамещенными малеимидами наилучшие выходы продуктов циклизации получены для пара-хлорфенил производного алкена. Предложена каталитическая система на основе субмикронных частиц меди на различных подложках и исследована ее каталитическая активность в реакции сочетания Чана-Лама-Эванса с участием арилборных кислот. В ходе скрининга из ряда медных катализаторов на неорганических подложках выбран лучший катализатор Cu/Al2O3, позволивший получить с хорошими выходами продукты арилирования имидов, амидов, аминов, а также тиолов и фосфитов. Исследовано пути образования побочных продуктов в данной реакции, предложен механизм реакции, учитывающий как медный каталитический центр, так и влияние подложки, и выявлены кинетические особенности. Показано, что данный катализатор может быть успешно рециклизован не менее пяти раз без потери активности. Исследованы различные гетерогенные катализаторы на основе солей Льиюса в комбинации с нуклеофильной добавкой тетрабутиламмоний йодида (ТБАЙ) в катализе реакции карбоксилирования эпоксидов. Предложена каталитическая система на основе галогенида цинка (II) на алюмоксидной подложке, позволяющая в мягких условиях эффективно получать различные моно- и ди-замещенные циклические карбонаты (с арильными, алкильными, перфторалкильными заместителями) с высокими выходами. Показана возможность рециклизации катализатора (ZnX2@Al2O3). Данный катализатор изучен различными физико-химическими методами, предложен механизм карбоксилирования, включающий взаимодействие с носителем кислоты Льюиса. Открыта реакция (3+3)-аннелирования донорно-акцепторных циклопропанов с диазиридинами, на основе которой разработан синтетический подход к производным пергидропиридазина. Данное взаимодействие является примером нового типа реакционной способности насыщенных трехчленных циклов, поскольку ранее реакции (3+3)-аннелирования с участием двух различных трехчленных циклов с образованием шестичленных циклических систем описаны не были. Разработан короткий и удобный подход к полиоксигенированным тетрагидродибензо[c,e]пирроло[1,2-a]азепинам, являющимся аллоколхициноидами и проявляющим цитотоксические свойства. Простая синтетическая последовательность включает три синтетических стадии: а) нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторного циклопропана азид-ионом и деалкоксикарбонилирование по методу Крапчо; b) превращение азида в имин, с последующим восстановлением имина; c) окислительую циклизацию 5-арил-1-бензилпирролидонов, представляющих собой ключевые интермедиаты в этом подходе. Найден препаративный метод получения эфиров (1R*,2S*)-1-арил-2-(диэтоксифосфорил)циклопропанкарбоновых кислот -ключевых синтонов для создания новых структурных аналогов антибиотика фосмидомицина. Схема синтеза включает стадии 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоуксусного эфира к 1-арилэтенилфосфонатам и последующей эпимеризации. На базе этих соединений предложена и реализована пятистадийная схема синтеза серии диэтил-(1R*,2S*)-1-арил-2-[(N-ацетил)(N-бензилокси)аминометил]циклопроп илфосфонатов - конформационно ограничеснных аналогов фосмидомицина, имеющих транс-геометрию и различающихся природой дополнительного липофильного ароматического фрагмента. Также осуществлен синтез серии диэтил-[(1R*,2S*)-2-(бензилоксикарбамоил)-1-арилциклопропил]-фосфонатов – новых циклических инвертированных аналогов фосмидомицина, содержащих ароматически фрагмент. Разнообразные адамантансодержащие амины, отличающиеся пространственным окружением первичной аминогруппы, изучены в реакциях палладий- и медь-катализируемого арилирования и гетероарилирования фтор- и трифторметилпроизводными бром- и иодбензолов, бром- и иодпиридинов. Показано, что Pd(0)-катализируемое арилирование производными бромбензолов лучше всего протекает при использовании каталитической системы Pd(dba)2/BINAP (1-4 мол%), а в реакциях с замещенными 2-бромпиридинами более эффективна система Pd(dba)2/DavePhos (1-2 мол%). С другой стороны, Cu(I)-катализируемое арилирование лучше протекает с соответствующими иодбензолами при катализе CuI/rac-BINOL (10/20 мол%), гетероарилирование эффективнее проходит с иодпиридинами в присутствии каталитической системы CuI/2-(изобутирил)циклогексанон. Показана сильная зависимость выходов продуктов (гетеро)арилирования от строения аминов и взаимного расположения заместителей в замещенных бензолах и пиридинах. Разработан четырехстадийный синтез макроциклических соединений, содержащих в своем составе экзоциклические хиральные поданды и флуорофорные группы, исходя из 3,3’-дибромбифенила и 2,7-дибромнафталина. Реакции макроциклизации с полиоксадиаминами (первая стадия) и аминирования оптически активными аминами (третья стадии) осуществляются с использованием палладий-катализируемого аминирования. Аналогичным образом в 4 стадии проведен синтез ряда С2-хиральных макроциклов, содержащих эндоциклический хиральный фрагмент 2,2’-диамино-1,1’-бинафталина (БИНАМа) и экзоциклические хиральные поданды и флуорофорные группы. Полученные соединения исследуются в качестве потенциальных флуоресцентных хемосенсоров на малые оптически активные полярные молекулы, такие как аминоспирты, диамины, аминокислоты и их производные. В случае макроциклов, содержащих эндоциклические нафталин или БИНАМ, обладающих собственной флуоресценцией, проводится сравнение лигандов, содержащих дополнительные флуорофорные группы, с лигандами без таковых заместителей. Легкодоступные 5-иод-1,2,3-триазолы были предложены как удобные строительные блоки для создания новых гетероароматических соединений. Были оптимизированы условия палладий-катализируемого карбонилирования 5-иод-1,2,3-триазолов и на основе разработанного метода предложен простой региоселективный подход к фармакологически-значимым, но ранее труднодоступным 5-карбокси-1,2,3-триазолам. Использование этого подходя для субстратов, содержащих подходящие нуклеофильнфе группы позволяет получать триазол-аннелированные хинолины, бензоксазиноны и хиназолиноны. Предложена новая стратегия получения in situ реакционных диазоиминов на основе нуклеофильной циклизации (5-иодтриазолил)фенолов. Этот процесс был использован для создания нового подхода к синтезу 2-(1-аминоалкил)бензоксазолов с использованием медь-катализируемогов внедрения карбеноида по связи N-H. Предложенный механизм реакции был исследован теоретически и подтвержден выделением ключевых интермедиатов. Синтезирован ряд пинцерных бис(триазолиевых) рецепторов на основе медь-катализируемой реакции азид-алкинового циклоприсоединения производных желчных кислот и ди(пропаргил)амида фенилфосфоновой кислоты. Полученные соединения оказались эффективными рецепторами на простые органические и неорганические анионы. N1-Замещенные бензотриазолы часто используются как синтоны в органическом синтезе и проявляют широкий спектор фармакологической активности. В лаборатории ЭОС разработаны удобные методы региоселективной модификации ряда симметричных бензотриазолов, как по положению N1, так и по положению N2 бензотриазольного кольца под действием иодониевых солей в присутствии катализаторов на основе палладия и меди. Разработан метод синтеза 1-алкил-3-диэтоксифосфорил-1,2,3,4,-изохинолинов с использованием катализа соединениями золота. Получена серия соответствующих изохинолинов с высокими выходами. Разработан подход к синтезу диэтоксифосфорилэтинилпорфиринов, основанный на реакции Соногаширы бромпорфиринов и диэтилэтинилфосфоната. Получена серия соединений, изучены их физико-химические свойства и самоорганизация в растворе и в твердой фазе. Изучена возможность получения металл-органических каркасных структур на основе меди и моноэтил 1,10-фенантролин-3-илфосфоната. С помощью РСА определена структура гептагидрата димерного комплекса меди и моноэтил 1,10-фенантролин-3-илфосфоната. Каталитическим олефинированием карбонильных производных стероидов получены соответствующие 1,1-дибромалкены. Для этой цели N-незамещенные гидразоны стероидного ряда вводили в реакцию с тетрабромметаном в присутствии хлорида меди(I). Полученные дибромиды могут быть использованы для синтеза разнообразных функционализированных стероидов за счет превращения дибромметиленового фрагмента в карбоксильную, амидную и фосфонатные группы. Предложен способ получения 6-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров, 6-метиленгидрокортизона или его эфиров, 6-дегидро-6-метилгидрокортизона или его эфиров, 6α-метилгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона. Y.N. Kotovshchikov, G.V. Latyshev, I.P. Beletskaya, N.V. Lukashev, Synthesis, 2018, 50, 1926 Y.N. Kotovshchikov, G.V. Latyshev, M.A. Navasardyan, D.A. Erzunov, I.P. Beletskaya, N.V. Lukashev, Org. Lett., 2018, 20, 4467 N.V. Lukashev, D.A. Erzunov, G.V. Latyshev, A.D. Averin, I.P. Beletskaya, Russ. J. Org. Chem., 2018, 54, 45 Davydov D.V., Chernyshev V. V., Rybakov V.B., Oprunenko Y.F., Beletskaya I.P. Regioselective N-1- or N-2-modification of benzotriazoles with iodonium salts in the presence of copper compounds. Mendeleev Communications, 2018, V. 28, № 3, pp 287-289 O. A. Ivanova, A. O. Chagarovskiy, A. N. Shumskiy, V. D. Krasnobrov, I. I. Levina, I. V. Trushkov. Lewis Acid-Triggered Vinylcyclopropane-Cyclopentene Rearrangement. J. Org. Chem. 2018, 85 (2), 543-560. Ю. В. Томилов, Л. Г. Менчиков, Р. А. Новиков, О. А. Иванова, И. В. Трушков. Методы синтеза донорно-акцепторных циклопропанов. Успехи химии. 2018, 87 (3), 201-250. A. O. Chagarovskiy, V. S. Vasin, V. V. Kuznetsov, O. A. Ivanova, V. B. Rybakov, A. N. Shumsky, N. N. Makhova, I. V. Trushkov. (3+3)-Annulation of Two Different Three-Membered Rings: the Combination of Donor-Acceptor Cyclopropanes with Diaziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 10338-10342. M. A. Boichenko, O. A. Ivanova, I. A. Andreev, A. O. Chagarovskiy, I. I. Levina, V. B. Rybakov, D. A. Skvortsov, I. V. Trushkov. Convenient approach to polyoxygenated dibenzo[c,e]pyrrolo[1,2-a]azepines from donor-acceptor cyclopropanes. Org. Chem. Front. 2018, 5 (18), 2829-2834. А.В. Казанцев, Н.В. Лукашев, В.Г. Ненайденко. Известия Академии Наук. Серия химическая, 2018, №3, стр. 530-534. Murashkina A. V., Mitrofanov A. Yu., Rybakov V. B., Grishin Yu. K., Beletskaya I. P. ChemistrySelect, 2018, 3, 6810-6813. Anokhin M.V., Feofanov M.N., Averin A.D., Beletskaya I.P. The Asymmetric Friedel-Crafts Reaction of Indoles with Arylidenemalonates Catalyzed by MgI2/PyBox Complexes. ChemistrySelect, 2018, 3 1388-1391. Yakushev A.A., Averin A.D., Maloshitskaya O.A., Koifman O.I., Syrbu S.A., Beletskaya I.P. Porphyrin-Containing Polymacrocycles: Synthesis and Evaluation as Fluorescent Detectors of Metal Cations. Macroheterocycles, 2018, 11, 135-140. N. M. Chernichenko, A. D. Averin, I. P. Beletskaya. Synthesis of Trimacrocyclic Compounds Comprising Diazacrown Ether Moieties via Pd(0)-Catalyzed Amination Reactions. Lett. Org. Chem., 2018, 15, 425 – 430. Averin A.D., Chernichenko N.M., Shevchuk V.N., Maloshitskaya O.A., Denat F., Beletskaya I.P. Pd(0)-Catalyzed Amination in the Synthesis of Bicyclic Compounds Comprising Triazacycloalkane and Fluorophore Moieties. Macroheterocycles, 2018, 11, 141-149.
4 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа:
5 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа:
6 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа:
7 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

Прикрепленные файлы


Имя Описание Имя файла Размер Добавлен
1. Dissertatsiya_Petrov_5.10.18.pdf Dissertatsiya_Petrov_5.10.18.pdf 6,0 МБ 24 декабря 2018 [beloglaz]
2. Dissertatsiya_Maklakova_S.Yu._.pdf Dissertatsiya_Maklakova_S.Yu._.pdf 4,6 МБ 24 декабря 2018 [beloglaz]
3. Dissertatsiya_Beloglazkina_final.pdf Dissertatsiya_Beloglazkina_final.pdf 5,3 МБ 24 декабря 2018 [beloglaz]
4. Moscow_-_Rain_-_STOTEN-2018.pdf Moscow_-_Rain_-_STOTEN-2018.pdf 747,8 КБ 22 ноября 2018 [ATLebedev]
5. clouds_paper.pdf clouds_paper.pdf 1,2 МБ 22 ноября 2018 [ATLebedev]
6. JASMS-2018.pdf JASMS-2018.pdf 2,0 МБ 22 ноября 2018 [ATLebedev]
7. ECL-2018.pdf ECL-2018.pdf 851,2 КБ 22 ноября 2018 [ATLebedev]