Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединенийНИР

Synthesis and study of physical, chemical and biological properties of organic and organometallic compounds

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа: В соответствии с планом работ на 2016 г. получены следующие основные результаты. 1) Исследовано влияние кислот Льюиса на присоединение индола по Михаэлю к электронодефицитным непредельным соединениям, обнаружено, что трифлат магния и Mg(NTf2)2 являются эффективными катализаторами данного процесса. Наиболее активными непредельными карбонильными соединениями оказались метилвинилкетон и трифторбензилиденацетон, для которых продукты присоединения были выделены с выходами 75 и 76%. Изучение реакции Фриделя-Крафтса с α,β-непредельными нитросоединениями на примере модельного β-нитроакрилата показало, что наибольшую каталитическую активность проявляет Ca(NTf2)2. 2) При изучении влияния кислот Льюиса на присоединение индола по кратным связям С=О и C=N исследованы трифторметилпируват, метилпируват, этилглиоксилат, бензальдегид и изатин, присоединение к которым проводили в присутствии иодида магния. Наиболее активными оказались трифторметилпируват и этилглиоксилат, которые образовали продукты присоединения с высокими выходами. 3) Исследование влияния заместителей на протекание реакций присоединения к арилиденмалонатам проводили в присутствии MgI2 в дихлорметане при комнатной температуре. Обнаружено, что хотя 7-нитроиндол в реакцию практически не вступает, а 1-метилиндол реагирует очень медленно, но индолы с другими электроноакцепторными заместителями (5-NO2, 5-COOMe, 5-CN, 4-CN) дают продукты присоединения с хорошими выходами. 4) Асимметрическое присоединение индола к активированным непредельным соединениям в присутствии PyBOX лигандов и кислот Льюиса изучено с использованием модельной реакции индола с диметилбензилиденмалонатом, а в качестве хиральных лигандов исследован представительный ряд комплементарных магнию пиридин-бисоксазолиновых лигандов. 5) Для изучения каталитического энантиоселективного присоединения терминальных алкинов к иминам первоначально синтезирован иммобилизованный на полиэтиленгликоль лиганд PyBOX. В качестве модельной реакции использовали взаимодействие фенилацетилена с N-бензилиденанилином. 6) Катализируемое кислотами Льюиса алкилирование индола фосфорзамещенными акцепторными алкенами эффективно проходит при использовании в качестве катализатора комплекса Cu(OTf)2 или Cu(ClO4)2 с 1,10-фенантролином или с 2,2’-бипиридином, при этом достигается практически количественная конверсия. 7) Восстановлением безводной соли меди CuCl2 синтезированы CuNPs на различных неорганических твердых подложках (TiO2, МК-10, цеолит, углерод). Полученные этим методом СuNPs имеют малый размер (1-2 нм), и их каталитическая активность была изучена на примере образования связей С-С (реакция Соногаширы), C-S (арилирование тифенола) и C-N (арилирование бензимидазола, имидазола, пиразола, индола). 8) Отработан метод синтеза N-производных малеимидов реакциями малеинового ангидрида с бензиламином и п-толуидином/ 9) По отработанным в 2015 г. методикам наработано необходимое количество макроциклов, содержащих С2-хиральный фрагмент 1,1’-бинафталин-2,2’-диамина (BINAM) и отличающихся природой арильного спейсера и оксадиаминового линкера. 10) При исследовании образцов снега и облачного конденсата методом газовой хроматографии - масс-спектрометрии высокого разрешения (ГХ-МСВР) были идентифицированы новые ранее неизвестные органические загрязняющие вещества ряда производных N,N-диэтилтиокарбамотиовой кислоты, галобензолов и хлорметоксифенолов. 11) Использование масс-спектрометрии ион циклотронного резонанса при анализе образцов снега позволило сделать профилирование органических загрязняющих вществ по районам и выделить области со специфическими органическими экотоксикантами. 12)Показано, что ионные жидкости являются превосходной средой для медь катализируемых реакций, причем, эта среда может быть использована многократно. Разработан эффективный метод получения разнообразных галогенированных алкенов в ионных жидкостях. Преимуществами предложенного метода по сравнению с другими известными методами являются мягкие условия, высокая атом экономичность, низкое количество отходов и возможность многократного использования ионной жидкости. 13)Исследован синтез бис-алкенов на основе тетрафтортерефталевого альдегида, представляющих большой интерес в химии материалов. Найдено, что эти молекулы склонны к образованию нековалентных связей галоген-галоген. 14)Продемонстрировано, что протонирование 2-галогенозамещенных 2-CF3-стиролов в суперкислотах приводит селективно к образованию соответствующих бензильных карбокатионов. Структура этих новых электрофилов была изучена с помощью ЯМР и теоретических расчетов DFT. Последующая реакция этих бензильных катионов с аренами протекает как алкилирование Фриделя-Крафтса. Разработаны эффективные методы получения трифторметилированных пропанов и пропенов. 15)Установлено, что региоселективность реакции трифторметилированных инонов с арил (алкил) гидразинами существенно зависит от природы растворителя. Использование очень полярных протонных растворителей, таких как гексафторизопропанол способствует образованию 3-CF3-замещенных пиразолов. Напротив, реакция в полярных апротонных растворителях (ДМСО) селективно приводит к 5-замещенным изомерам. В качестве альтернативы, региоселективный синтез 3-CF3-замещенных пиразолов может быть осуществлен через стадию образования гидразонов в кислых условиях. Полученные гидразоны могут быть селективно зациклизацованы в 3-CF3-замещенные пиразолы с помощью обработки основанием. Для демонстрации высокого практического потенциала, данный подход был использован нами для синтеза известных лекарств Celebrex и SC-560, а также их изомеров в мультиграммовом масштабе. 16)Обнаружено, что в случае реакции 2-броменонов с N-незамещенными 1,2-диаминами происходит селективное образование 1,4-диаза-бицикло[4.1.0]гепт-4-енов. В результате, нам удалось обнаружить 4 направления протекания реакции 2-броменонов с 1,2-диаминами, направления которой зависят от структуры как енона, так и диамина. Механизм многостадийной реакции CF3-броменонов с N,N’-диалкилэтилендиаминами детально исследован с использованием квантово-химических методов. 17)Был разработан метод стереоселктивного электрохимического гидроксиалкилирования производных глицина (на это изобретение получен патент) и электрохимический способ стереоселективного введения фуллеренового заместителя в α-положение аминокислот. Применение электрогенерированных реагентов позволило также разработать методы синтеза оптически чистых производных серусодержащих аминокислот и их непосредственных предшественников – хиральных оснований Шиффа α-бромаминокислот. 18)Был разработан эффективный каталитический процесс тиоарилирования винилбромидов арилмеркаптанами в присутствии нанокомпозитов палладия в качестве катализатора. Преимуществами предложенного подхода являются: высокие выходы тиоэфиров, стереоселективность реакции, малое время реакции. 19)Установлены структуры новых природных биологически активных пептидов из секрета лягушек. Получены данные о возможности использовании масс-спектрометрии для таксономических исследований по дифференцированию лягушек разных видов и разных популяций.
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа: В соответствии с планом работ на 2017 г. получены следующие основные результаты. 1) Исследовано асимметрическое алкилирование индола по Фриделю-Крафтсу производными кумарина с использованием в качестве катализатора хиральных кислот Льюиса. Первоначально была изучена реакция присоединения индола к 3 карбэтоксикумарину в ТГФ в условиях катализа трифлатами различных металлов. Максимальная конверсия в продукт присоединения достигалась при использовании In(OTf)3 (63%), Sc(OTf)3 (79%) и Cu(OTf)2 (82%). В качестве катализаторов асимметрического присоединения индола к 3 карбэтоксикумарину были использованы комплексы R-PyBOX с In(OTf)3 и Sc(OTf)3, а также комплексы меди R-BOX∙Cu(OTf)2, однако результаты были недостаточно интересными. При переходе от катализа Cu(OTf)2 к катализу комплексами Cu(OTf)2 с R-BOX при увеличении загрузки катализатора до 20 мол% и понизив температуру до 30°С, удалось повысить энантиомерный избыток. Введение акцепторных заместителей (Cl, NO2) в шестое положение 3 карбэтоксикумарина привело к росту энантиоселективности до 70-83%. В аналогичных условиях были проведены реакции присоединения пиррола и N метилпиррола к 3-карбэтоксикумарину и его 6-замещенным производным. При этом наблюдалось образование смеси диастереомеров с преимущественным образованием транс-изомера. Для N-метилпиррола выходы в асимметрическом варианте достигали 77%, а энантиоселективность 82%. 2) При введении в реакцию с фталимидометиленмалонатом индола и ряда замещённых индолов в найденных оптимальных условиях (трифлат меди (II) в качестве катализатора и диэтиловый эфир в качестве растворителя) был получены неописанные ранее рацемические продукты присоединения с высокими выходами 74-90%. При использовании в реакции индола с фталимидометиленмалонатом в качестве катализатора комбинации Cu(OTf)2 с хиральным бисоксазолиновым лигандом iPrBox, а в качестве растворителя дихлорметана при комнатной температуре удалось получить целевой продукт с высоким выходом (89%) и достаточно высоким значением ee (88%). Лучшие результаты были получены в 1,4-диоксане с тем же iPrBox-лигандом (выход 95%, ee 95%). При понижении температуры до +5°C и использовании смеси 1,4-диоксан /DME (10:1) удалось повысить энантиомерный избыток до 98%. В оптимизированных условиях в присутствии комплекса Cu(OTf)2 с iPrBox-лигандом мы ввели в энантиоселективное присоединение к фталимидометиленмалонату ряд замещённых индолов \. В результате были получены соответствующие продукты с высокими энантиомерными избытками. Выходы продуктов присоединения составили от 78 до 99%. 3) Получены силиловые эфиры 1,10-фенантролиновых лигандов, далее проведено их комплексообразование с Сu(PPh3)3Br, и полученные комплексы иммобилизованы на оксид титана. Полученные гибридные материалы анализировали методами элементного анализа, ЯМР 31Р MAS и ИК-спектроскопии. Свойства поверхности синтезированных материалов анализировались методом низкотемпературной адсорбции азота. Также опробована возможность их иммобилизации с использованием постадийной сборки металлокомплексов из материала с поверхностно привитым лигандом. Полученный материал Cu(3-Pphen)TiO2 был использован в качестве гетерогенного катализатора в реакциях двух типов: в реакции замещения на примере реакции Соногаширы и в реакции присоединения на примере взаимодействия бис(дипинаколил)диборана, тиолов и органическими азидами с фенилацетиленом (алкинами). 4) Наночастицы меди (CuNPs), полученные по предложенному нами ранее методу путем импрегнирования подложки водным раствором CuSO4 с последующим выпариванием и нагреванием при 300oC в токе водорода, в виде довольно крупных (до 50 нм) медных кристаллитов, на подложке оксида алюминия оказались активными в карбоксилировании алкинов. Проведено исследование зависимости эффективности карбоксилирования от природы основания. Установлено, что K2CO3, Bu4NOAc и DABCO, широко используемые в карбоксилировании, в данном случае совершенно неактивны. Cs2CO3 обеспечивает высокий выход при использовании двух эквивалентов, а уменьшение до 1 экв. резко снижает выход продукта. Исследована зависимость выхода реакции от времени ее протекания, проведено исследование температурной зависимости, имеющее линейный характер. Результаты экспериментов по рециклизации показывают, что в течение пяти циклов выходы меняются незначительно. В найденных оптимальных условиях (2 экв. Cs2CO3, 5 мол. % of CuNPs/Al2O3, 1.2 экв. BuBr, 2 атм. CO2 и 60◦ C в DMF) проведено карбоксилирование серии терминальных алкинов. В случае фенилацетилена и ароматических алкинов с элекронодонорными заместителями соответствующие эфиры получены с высокими выходами 78–92%. 5) С использованием методики С-алкилирования практически с количественным выходом синтезирован диэтил (1-((дифенилметилен)амино)-2-(2-иодфенил)этил)фосфонат. Данное соединение было введено в реакцию Соногаширы с рядом ацетиленов при использовании 1 мол% Pd(PPh3)2Cl2, 2 мол% CuI в триэтиламине при комнатной температуре и получали фосфорсодержащие алкины с высокими выходами 78-86%. На заключительной стадии использовали Au-катализируемое внутримолекулярное гидроаминирование с последующим восстановлением для получения фосфорзамещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, предварительно была проведена оптимизация метода с использованием таких производных золота, как PPh3AuNTf2, (C6F5)3PAuNTf2, IPrAuCl, NaAuCl4•2H2O, AuCl3. Реакции проводили в ТГФ, ацетонитриле, дихлорэтане, толуоле. Оказалось, что оптимальным является применение трихлорида золота в дихлорэтане при комнатной температуре, в результате выходы целевых продуктов составили от хороших до высоких. 6) Проведено сравнение активности различных кислот Льюиса в реакции окиси стирола с CO2 (0.6 мол% катализатора, 1.6 мол% тетрабутиламмоний иодида, 60⁰С, 4 атм., без растворителя). Наилучшие выходы циклического карбоната были достигнуты при использовании бромида и хлорида цинка (100 и 90%, соответственно). В качестве подложек для галогенидов были протестированы оксиды кремния, алюминия, титана, цинка и церия. Катализаторы на основе солей цинка на данных подложках показали прекрасные результаты: выходы циклического карбоната составили 89-100%. Для наиболее активных катализаторов высокие выходы достигаются уже за 6 ч, при использовании ZnCl2/SiO2, ZnCl2/Al2O3 и ZnCl2/TiO2 наблюдаются количественные выходы. Изучение температурной зависимости и влияния давления на протекание реакции показало, что с ростом обеих характеристик скорость реакции увеличивается. Так, выход за 2 часа увеличивается от 39% при 40⁰С до 55% при 60⁰С и до 79% при 80⁰С, а при повышении давления на 2 атм. выход реакции увеличивается на 6-15%. Для исследования рециклизации использовали пропилен оксид как самый активный субстрат. Данная каталитическая система на протяжении пяти циклов сохраняет активность без значительного снижения выхода. Многократно используется не только сам катализатор, но и нуклеофил, который в конце каждого цикла высаживается из раствора диэтиловым эфиром и снова вводится в реакцию. 7) Осуществлен синтез широкого круга исходных соединений для их последующей модификации. Целью был синтез широкого круга производных, содержащих в своем составе вторичную алкилариламиногруппу, которая будет использована для получения производных малеимидов. Были подобраны условия Cu(I)-катализируемого арилирования ряда адамантансодержащих аминов иодбензолом, при этом наилучшей каталитической системой была признана CuI/rac-BINOL в присутствии основания карбоната цезия. Реакции проводили в ДМФ при 140оС. Показано, что выходы продуктов арилирования зависят от пространственных препятствий у аминогруппы в исходных аминах, а при использовании пара-замещенных иодбензолов – и от природы заместителя. Обнаружено, что в случае п-фтор- и п-(трифторметил)иодбензолов выходы зачастую увеличиваются по сравнению с иодбензолом, а в случае п-иоданизола они, как правило, снижаются. С широким кругом адамантансодержащих аминов удалось получить целевые продукты арилирования с выходами от хороших до высоких. 8) Изучено каталитическое арилирование бензтиазола и бензоксазола мезо-(бромфенил_порфиринатами цинка с использованием таких каталитических систем, как Pd(OAc)2/DavePhos (20/20 мол%) и Pd(dba)2/DavePhos (20/22 мол%), растворителей ДМФА и диоксан, варьировали соотношение реагентов. Оптимальным оказалось использование 2-кратного избытка гетероцикла при проведении реакции в диоксане в присутствии Pd(dba)2/DavePhos (20/22 мол%), при этом выход продукта арилирования в случае бензоксазола выше, чем в случае бензтиазола. Реакции порфиринатов цинка с бензтиазолом, бензоксазолом, N-метилбензимидазолом и кофеином проводили также в присутствии 20 мол% смешанного катализатора Pd(OAc)2/Cu(OAc), 1 экв. трифенилфосфина, в присутствии карбоната калия в кипящем толуоле (Схема 33, Табл. 19). При этом в случае применения 2 экв. гетероцикла удалось повысить выходы продуктов арилирования до 60-67%, в реакции с N-метилбензимидазолом выход целевого соединения возрос до 90%, а с кофеином – до почти количественного (95%). При проведении диарилирования с использованием ди-мезо-(бромфенил)порфиринатов цинка было использовано две каталитических системы: Pd(OAc)2/Cu(OAc)2/PPh3 и Pd(dba)2/DavePhos. Оказалось, что обе эти системы позволяют проводить диарилирование в случае бензоксазола, в то время как с бензтиазолом и N-метилбензимидазолом могут быть выделены только продукты моноарилирования. 9) С помощью реакций палладий-катализируемого аминирования с использованием N,N-ди(бромбензил)производных диазакраун-эфиров, циклена и циклама получены макробициклические соединения, содержащие хиральные фрагменты 2,2’-диамино-1,1’-бинафталина (BINAM), показана зависимость выходов соединений от строения исходных макроциклов. Каталитическими методами синтезирован ряд хиральных макроциклов на основе BINAM, содержащих фениленовые спейсеры и оксадиаминовые линкеры различной длины, данные соединения модифицированы дансильным и хинолиновым флуорофорными группами, и полученные соединения исследованы в качестве флуоресцентных энантиоселективных хемосенсоров на оптически активные аминоспирты. Кроме того, получены макроциклы, содержащие фрагменты БИНАМ, дизамещенные антрахиноны в качестве спейсеров и оксадиаминовые линкеры различной длины. Один из полученных макроциклов был изучен в качестве энантиоселективного детектора для ряда хиральных аминоспиртов и 1,2-дифенилэтилендиамина, обнаружено, что он может давать селективный отклик путем увеличения эмиссии в присутствии одного энантиомера лейцинола, 2-амино-1-пропанола, 2-амино-1,2-дифенилэтанола и 1,2-дифенилэтилендиамина. 10) Изучена возможность применения реакции Pd-катализируемого аминирования для введения ионофорных групп в различные положения 2,3-дифенилхиноксалина. N,O-ионофоры, содержащие первичную аминогруппу, могут быть введены в различные положения бромзамещенных 2,3-дифенилхиноксалинов с хорошими выходами с использованием каталитической системы Pd/BINAP. Показана возможность получения нового типа макроциклических соединений из 2,3-бис(3-бромфенил)хиноксалина. Также были получены флуоресцентные производные 1-аза-15-краун-5 эфира. 11) В области химической экологии установлены несколько новых экотоксикантов, присутствующих в атмосфере Москвы и депонирующихся в снежном покрове. Установлен новый класс побочных продуктов дезинфекции питьевой воды с неизвестной токсичностью - галогенгидрины амидов жирных кислот. Кроме того детально исследована трансформация наиболее популярного в настоящее время протектора УФ-излучения авобензона в условиях контакта с активным хлором в пресной и морской воде. Масс-спектрометрия успешно применена для различения изомерных транс-3(4)-аминопиперидин-4(3)-олов, различения и взаимных превращений изомерных 4,5-функционализированных 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов, а также различения изомерных лейцина и изолейцина при масс-спектрометрическом секвенировании пептидов в протеомных исследованиях. Провемонстрированы возможности масс-спектрометрии для таксономических исследований, в частности для дифференцирования близкородственных видов и популяций земноводных. 12) На основе реакций трифторметилированных аллильных катионов с аренами разработаны эффективные методы получения CF3-замещенных инденов, алкенов и алленов. Разработан высокоэффективный синтез 6-трифторметилированных пиримидинов на основе реакции CF3-инонов с N,N-1,3-бинуклеофилами. Однокомпонентная сборка пиримидинового ядра протекает по каскадному маршруту через реакцию аза-Михаэля - внутримолекулярную циклизацию - дегидратацию, дающую целевые гетероциклы с выходами до 97%. На основе реакции трифторацетилированных ацетиленов и арил (алкил) гидразинов разработаны региоселективные методы синтеза 3- или 5-трифторметилированных пиразолов. Показано, что региоселективность реакции существенно зависит от природы растворителя. Высокополярные протонные растворители (гексафторизопропанол) способствуют образованию 3-трифторметилпиразолов. В противоположность этому, реакция в ДМСО происходит с образованием 5-CF3-замещенных изомеров. Альтернативно, региоселективная сборка 3-CF3-замещенных пиразолов может быть осуществлена на основе гидразонов, которые трансформируются в 3-CF3-пиразолы обработкой основанием. Этот подход был использован для синтеза важных лекарств (Celebrex и SC-560), а также их изомеров. Разработан новый высокоэффективный метод синтеза 2-фтор-2-нитростиролов на основе радикального нитрования 2-бром-2-фторстиролов нитратом железа. Реакция протекает как последовательность нитрования-дебромирования, стереоселективно давая α-фтор-нитроалкены в качестве Z-изомеров с выходами до 92%. Продемонстрирован широкий синтетический потенциал этого метода. Показано, что монофторированные алкены являются универсальными строительными блоками для синтеза различных фторированных продуктов. 13) Предложен новый подход (названный chemTEM) позволяющий исследовать химические превращения на уровне одной молекулы электронным пучком просвечивающего электронного микроскопа (TEM). На примере перхлорокоронена и октатио[8]циркулена, помещенных в полость углеродной нанотрубки показано, что chemTEM позволяет визуализировать межмолекулярные реакции. DFT расчеты отлично коррелируют с наблюдениями ChemTEM и дают механизм прямого контроля не только типа реакции, но и ее скорости. Выбор соответствующей энергии электронного луча и контроль мощности дозы в chemTEM позволили отображать реакции в течение времени, соизмеримые с коэффициентами захвата изображений TEM, выявляя атомистические механизмы ранее неизвестных процессов. 14) Разработана новая медь-катализируемая реакция N-замещенных гидразонов с полигалогеналканами, которая позволяет позволяет конструировать новую C-C связь и эффективно получать 1,2-диазабута-1,3-диены. Продемонстрировано, что эти гетеродиены являются универсальными строительными блоками для эффективной сборки ценных ациклических и гетероциклических молекул. 1. A.N. Kiselev, O.K. Grigorova, A.D. Averin, S.A. Syrbu, O.I. Koifman, I.P. Beletskaya. Direct catalytic arylation of heteroarenes with meso-(bromophenyl) substituted porphyrins. Beilstein J. Org. Chem., 2017, 13, 1524-1532. 2. M.N. Feofanov, M.V. Anokhin, A.D. Averin, I.P. Beletskaya. The Friedel-Crafts reaction of indoles with Michael acceptors catalyzed by magnesium and calcium salts. Synthesis, 2017, 49, 5045-5058. 3. Grigoriy N. Bondarenko, Ekaterina G. Dvurechenskaya, Eldar Sh. Magommedov, Irina P. Beletskaya. Copper(0) Nanoparticles Supported on Al2O3 as Catalyst for Carboxylation of Terminal Alkynes. Catal. Lett., 2017, 147, 2570–2580. 4. Mitrofanov A. Yu., Brandès S., Herbst F., Rigolet S., Lemeune A., Beletskaya I. P. Immobilization of copper complexes with (1,10-phenanthrolinyl)phosphonates on titania supports for sustainable catalysis // J. Mater. Chem. A, 2017, 5, 12216-12235. 5. Mitrofanov A. Yu., Murashkina A. V., Martin-Garcia I., Alonso F., Beletskaya I. P. Formation of C-C, C-S and C-N bonds catalysed by supported copper nanoparticles // Catal. Sci. Tech., 2017, 7, 4401-4412. 6. Nataliya S. Goulioukina, Ilya A. Shergold, Victor B. Rybakov, Irina P. Beletskaya. One-Pot Two-Step Synthesis of Optically Active α-Amino Phosphonates by Palladium-Catalyzed Hydrogenation/Hydrogenolysis of α-Hydrazono Phosphonates. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 153-162. 7. Zhokhov S., Kovalyov S., Samgina T., Lebedev A. An EThcD-based method for discrimination of leucine and isoleucine residues in tryptic peptides. Journal of the American Society for Mass Spectrometry, 2017, 28, № 8, с. 1600-1611. 8. Samgina T.Yu, Artemenko K.A., Bergquist J., Trebse P., Torkar G., Tolpina M.D., Lebedev A.T. Differentiation of frogs from two populations belonging to the Pelophylax esculentus complex by LC-MS/MS comparison of their skin peptidomes. Analytical and Bioanalytical Chemistry.2017, 409, № 7, 1951-1961. 9. Kosyakov Dmitry S., Ul'yanovskii Nikolay V., Popov Mark S., Latkin Tomas B., Lebedev Albert T. Halogenated fatty amides - A brand new class of disinfection byproducts. Water Research, 2017, 127, 183-190. 10. Mazur D.M., Zimens M.E., Bakulev V.A., Lebedev A.T. Identification and interconversion of isomeric 4,5-functionalized 1,2,3-thiadiazoles and 1,2,3-triazoles in conditions of electrospray ionization. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2017, 145, 315-321. 11. Mazur D.M., Grishina G.V., Lebedev A.T. Molecular recognition of pseudodistamine isomeric precursors trans-3(4)-aminopiperidin-4(3)-ols by EI mass spectrometry. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2017, 140, 322-326. 12. Mazur D.M., Polyakova O.V., Artaev V.B., Lebedev A.T. Novel pollutants in the Moscow atmosphere in winter period: Gas chromatography-high resolution time-of-flight mass spectrometry study. Environmental Pollution, 2017, 222, 242-250. 13. Cheng Wang, Mojca Bavcon Kralj, Berta Kosmrlj, Jun Yao, Suzana Kosenina, Polyakova Olga V., Artaev Viatcheslav B., Lebedev Albert T., Trebse P. Stability and removal of selected avobenzone's chlorination products. Chemosphere, 2017, 182, 238-244. 14. Chugunova A.A., Kralj M.B., Polyakova O.V., Artaev V.B., Trebše P., Pokryshkin S.A., Lebedev A.T. Study of the Chlorination of Avobenzone in Sea Water by Gas Chromatography–High Resolution Mass Spectrometry. JOURNAL OF ANALYTICAL CHEMISTRY, 2017, 14, 1369-1374. 15. Iakovenko, R.O., Kazakova, A.N., Boyarskaya, I.A., Gurzhiy, V.V., Avdontceva, M.S., Panikorovsky, T.L., Muzalevskiy, V.M., Nenajdenko, V.G., Vasilyev, A.V. Superacid-Promoted Synthesis of CF3-Indenes Using Brominated CF3-Enones (2017) European Journal of Organic Chemistry, 2017 (37), pp. 5632-5643. 16. Muzalevskiy, V.M., Rulev, A.Y., Romanov, A.R., Kondrashov, E.V., Ushakov, I.A., Chertkov, V.A., Nenajdenko, V.G. Selective, Metal-Free Approach to 3- or 5-CF3-Pyrazoles: Solvent Switchable Reaction of CF3-Ynones with Hydrazines (2017) Journal of Organic Chemistry, 82 (14), pp. 7200-7214. 17. Zarezin, D.P., Khrustalev, V.N., Nenajdenko, V.G. Diastereoselectivity of Azido-Ugi Reaction with Secondary Amines. Stereoselective Synthesis of Tetrazole Derivatives (2017) Journal of Organic Chemistry, 82 (12), pp. 6100-6107. 18. Motornov, V.A., Muzalevskiy, V.M., Tabolin, A.A., Novikov, R.A., Nelyubina, Y.V., Nenajdenko, V.G., Ioffe, S.L. Radical Nitration-Debromination of α-Bromo-α-fluoroalkenes as a Stereoselective Route to Aromatic α-Fluoronitroalkenes - Functionalized Fluorinated Building Blocks for Organic Synthesis (2017) Journal of Organic Chemistry, 82 (10), pp. 5274-5284. 19. Chamberlain, T.W., Biskupek, J., Skowron, S.T., Markevich, A.V., Kurasch, S., Reimer, O., Walker, K.E., Rance, G.A., Feng, X., Müllen, K., Turchanin, A., Lebedeva, M.A., Majouga, A.G., Nenajdenko, V.G., Kaiser, U., Besley, E., Khlobystov, A.N. Stop-Frame Filming and Discovery of Reactions at the Single-Molecule Level by Transmission Electron Microscopy (2017) ACS Nano, 11 (3), pp. 2509-2520. 20. Kazakova, A.N., Iakovenko, R.O., Boyarskaya, I.A., Ivanov, A.Y., Avdontceva, M.S., Zolotarev, A.A., Panikorovsky, T.L., Starova, G.L., Nenajdenko, V.G., Vasilyev, A.V. Brominated CF3-allyl alcohols as multicentered electrophiles in TfOH promoted reactions with arenes (2017) Organic Chemistry Frontiers, 4 (2), pp. 255-265. 21. Nenajdenko, V.G., Shastin, A.V., Gorbachev, V.M., Shorunov, S.V., Muzalevskiy, V.M., Lukianova, A.I., Dorovatovskii, P.V., Khrustalev, V.N. Copper-Catalyzed Transformation of Hydrazones into Halogenated Azabutadienes, Versatile Building Blocks for Organic Synthesis (2017) ACS Catalysis, 7 (1), pp. 205-209. 22. Romanov, A.R., Rulev, A.Y., Ushakov, I.A., Muzalevskiy, V.M., Nenajdenko, V.G. One-Pot, Atom and Step Economy (PASE) Assembly of Trifluoromethylated Pyrimidines from CF3-Ynones (2017) European Journal of Organic Chemistry, 2017 (28), pp. 4121-4129.
3 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа: В области химической экологии обнаружены сотни органических соединений в Московском дожде и в облаках центральной Франции. Отмечены новые группы экотоксикантов, в частности алкилпиридины, производные фуранов. Продемонстрирована эффективность современных методов масс-спектрометрии для идентификации продуктов трансформации органических соединений в окружающей среде. Усовершенствована методика различения изомерных лейцина и изолейцина при масс-спектрометрическом секвенировании пептидов в протеомных исследованиях. Теперь эту процедуру можно применять сразу ко всему диапазону масс-спектра с одновременным выявлением всех случаев присутствия изомерных Leu/Ile. Разработан эффективный синтез хиральных производных бета-изоциано пропионовых кислот и продемонстрирована возможность их использования в синтезе пептидных фрагментов природных депсипептидов Хондрамида и Жаспамида. Изучена модификация природного алкалоида цитизина на основе реакции азидо-Уги. Разработан эффективных путь получения производных цитизина, содержащих тетразольный фрагмент. Показана возможность получения новых предствителей семейства 1,1-диазидоалкенов. Разработаны эффективные методы получения азидотриазолов и азидоизоксазолов. В рамках продолжения изучения энантиоселективного присоединения индолов к диэтил-2-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метилен)малонату было установлено, что согласно данным РСА при использовании в качестве катализатора комплекса Cu(OTf)2/i PrBox с конфигурацией стереоцентров в лиганде (S,S) образуются производные β3 аминокислот также с конфигурацией S (выходы до 99%, ee до 99%). Исследование возможности получения другого энантиомера в данной реакции показало, что изменение таких параметров как тип используемого растворителя, структура лиганда, тип противоиона и структура субстрата не приводит к изменению конфигурации образующегося стереоцентра. Также была исследована возможность удаления фталимидной защиты, гидролиза сложноэфирных групп и декарбоксилирования полученных продуктов с целью получения самих β3–аминокислот. В связи с лёгкостью отщепления фталимида в присутствии оснований или при нагревании и образования алкенов подобрать соотвествующие условия к настоящему времени не удалось, однако далее планируется использование ферментативного катализа для осуществления гидролиза сложноэфирных групп. Органокатализ с использованием фосфиновых катализаторов исследован на примере реакции циклоприсоединения карбонатов Морита-Бейлиса-Хиллмана (MBH) к N-замещенным малеимидам в присутствии трифенилфосфина с использованием N-бензил-, N-адамантилалкил- и N-толил-малеимидов. Показано, что зависимость выходов продуктов циклизации от строения обоих реагентов весьма сложна и неоднозначна. Наилучшие результаты с выходами бициклов от 54 до 87% получены в серии реакция с 4-(1-адамантил)фенилзамещенным малеимидом. В реакциях с различными N-алкилзамещенными малеимидами наилучшие выходы продуктов циклизации получены для пара-хлорфенил производного алкена. Предложена каталитическая система на основе субмикронных частиц меди на различных подложках и исследована ее каталитическая активность в реакции сочетания Чана-Лама-Эванса с участием арилборных кислот. В ходе скрининга из ряда медных катализаторов на неорганических подложках выбран лучший катализатор Cu/Al2O3, позволивший получить с хорошими выходами продукты арилирования имидов, амидов, аминов, а также тиолов и фосфитов. Исследовано пути образования побочных продуктов в данной реакции, предложен механизм реакции, учитывающий как медный каталитический центр, так и влияние подложки, и выявлены кинетические особенности. Показано, что данный катализатор может быть успешно рециклизован не менее пяти раз без потери активности. Исследованы различные гетерогенные катализаторы на основе солей Льиюса в комбинации с нуклеофильной добавкой тетрабутиламмоний йодида (ТБАЙ) в катализе реакции карбоксилирования эпоксидов. Предложена каталитическая система на основе галогенида цинка (II) на алюмоксидной подложке, позволяющая в мягких условиях эффективно получать различные моно- и ди-замещенные циклические карбонаты (с арильными, алкильными, перфторалкильными заместителями) с высокими выходами. Показана возможность рециклизации катализатора (ZnX2@Al2O3). Данный катализатор изучен различными физико-химическими методами, предложен механизм карбоксилирования, включающий взаимодействие с носителем кислоты Льюиса. Открыта реакция (3+3)-аннелирования донорно-акцепторных циклопропанов с диазиридинами, на основе которой разработан синтетический подход к производным пергидропиридазина. Данное взаимодействие является примером нового типа реакционной способности насыщенных трехчленных циклов, поскольку ранее реакции (3+3)-аннелирования с участием двух различных трехчленных циклов с образованием шестичленных циклических систем описаны не были. Разработан короткий и удобный подход к полиоксигенированным тетрагидродибензо[c,e]пирроло[1,2-a]азепинам, являющимся аллоколхициноидами и проявляющим цитотоксические свойства. Простая синтетическая последовательность включает три синтетических стадии: а) нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторного циклопропана азид-ионом и деалкоксикарбонилирование по методу Крапчо; b) превращение азида в имин, с последующим восстановлением имина; c) окислительую циклизацию 5-арил-1-бензилпирролидонов, представляющих собой ключевые интермедиаты в этом подходе. Найден препаративный метод получения эфиров (1R*,2S*)-1-арил-2-(диэтоксифосфорил)циклопропанкарбоновых кислот -ключевых синтонов для создания новых структурных аналогов антибиотика фосмидомицина. Схема синтеза включает стадии 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоуксусного эфира к 1-арилэтенилфосфонатам и последующей эпимеризации. На базе этих соединений предложена и реализована пятистадийная схема синтеза серии диэтил-(1R*,2S*)-1-арил-2-[(N-ацетил)(N-бензилокси)аминометил]циклопроп илфосфонатов - конформационно ограничеснных аналогов фосмидомицина, имеющих транс-геометрию и различающихся природой дополнительного липофильного ароматического фрагмента. Также осуществлен синтез серии диэтил-[(1R*,2S*)-2-(бензилоксикарбамоил)-1-арилциклопропил]-фосфонатов – новых циклических инвертированных аналогов фосмидомицина, содержащих ароматически фрагмент. Разнообразные адамантансодержащие амины, отличающиеся пространственным окружением первичной аминогруппы, изучены в реакциях палладий- и медь-катализируемого арилирования и гетероарилирования фтор- и трифторметилпроизводными бром- и иодбензолов, бром- и иодпиридинов. Показано, что Pd(0)-катализируемое арилирование производными бромбензолов лучше всего протекает при использовании каталитической системы Pd(dba)2/BINAP (1-4 мол%), а в реакциях с замещенными 2-бромпиридинами более эффективна система Pd(dba)2/DavePhos (1-2 мол%). С другой стороны, Cu(I)-катализируемое арилирование лучше протекает с соответствующими иодбензолами при катализе CuI/rac-BINOL (10/20 мол%), гетероарилирование эффективнее проходит с иодпиридинами в присутствии каталитической системы CuI/2-(изобутирил)циклогексанон. Показана сильная зависимость выходов продуктов (гетеро)арилирования от строения аминов и взаимного расположения заместителей в замещенных бензолах и пиридинах. Разработан четырехстадийный синтез макроциклических соединений, содержащих в своем составе экзоциклические хиральные поданды и флуорофорные группы, исходя из 3,3’-дибромбифенила и 2,7-дибромнафталина. Реакции макроциклизации с полиоксадиаминами (первая стадия) и аминирования оптически активными аминами (третья стадии) осуществляются с использованием палладий-катализируемого аминирования. Аналогичным образом в 4 стадии проведен синтез ряда С2-хиральных макроциклов, содержащих эндоциклический хиральный фрагмент 2,2’-диамино-1,1’-бинафталина (БИНАМа) и экзоциклические хиральные поданды и флуорофорные группы. Полученные соединения исследуются в качестве потенциальных флуоресцентных хемосенсоров на малые оптически активные полярные молекулы, такие как аминоспирты, диамины, аминокислоты и их производные. В случае макроциклов, содержащих эндоциклические нафталин или БИНАМ, обладающих собственной флуоресценцией, проводится сравнение лигандов, содержащих дополнительные флуорофорные группы, с лигандами без таковых заместителей. Легкодоступные 5-иод-1,2,3-триазолы были предложены как удобные строительные блоки для создания новых гетероароматических соединений. Были оптимизированы условия палладий-катализируемого карбонилирования 5-иод-1,2,3-триазолов и на основе разработанного метода предложен простой региоселективный подход к фармакологически-значимым, но ранее труднодоступным 5-карбокси-1,2,3-триазолам. Использование этого подходя для субстратов, содержащих подходящие нуклеофильнфе группы позволяет получать триазол-аннелированные хинолины, бензоксазиноны и хиназолиноны. Предложена новая стратегия получения in situ реакционных диазоиминов на основе нуклеофильной циклизации (5-иодтриазолил)фенолов. Этот процесс был использован для создания нового подхода к синтезу 2-(1-аминоалкил)бензоксазолов с использованием медь-катализируемогов внедрения карбеноида по связи N-H. Предложенный механизм реакции был исследован теоретически и подтвержден выделением ключевых интермедиатов. Синтезирован ряд пинцерных бис(триазолиевых) рецепторов на основе медь-катализируемой реакции азид-алкинового циклоприсоединения производных желчных кислот и ди(пропаргил)амида фенилфосфоновой кислоты. Полученные соединения оказались эффективными рецепторами на простые органические и неорганические анионы. N1-Замещенные бензотриазолы часто используются как синтоны в органическом синтезе и проявляют широкий спектор фармакологической активности. В лаборатории ЭОС разработаны удобные методы региоселективной модификации ряда симметричных бензотриазолов, как по положению N1, так и по положению N2 бензотриазольного кольца под действием иодониевых солей в присутствии катализаторов на основе палладия и меди. Разработан метод синтеза 1-алкил-3-диэтоксифосфорил-1,2,3,4,-изохинолинов с использованием катализа соединениями золота. Получена серия соответствующих изохинолинов с высокими выходами. Разработан подход к синтезу диэтоксифосфорилэтинилпорфиринов, основанный на реакции Соногаширы бромпорфиринов и диэтилэтинилфосфоната. Получена серия соединений, изучены их физико-химические свойства и самоорганизация в растворе и в твердой фазе. Изучена возможность получения металл-органических каркасных структур на основе меди и моноэтил 1,10-фенантролин-3-илфосфоната. С помощью РСА определена структура гептагидрата димерного комплекса меди и моноэтил 1,10-фенантролин-3-илфосфоната. Каталитическим олефинированием карбонильных производных стероидов получены соответствующие 1,1-дибромалкены. Для этой цели N-незамещенные гидразоны стероидного ряда вводили в реакцию с тетрабромметаном в присутствии хлорида меди(I). Полученные дибромиды могут быть использованы для синтеза разнообразных функционализированных стероидов за счет превращения дибромметиленового фрагмента в карбоксильную, амидную и фосфонатные группы. Предложен способ получения 6-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров, 6-метиленгидрокортизона или его эфиров, 6-дегидро-6-метилгидрокортизона или его эфиров, 6α-метилгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона. Y.N. Kotovshchikov, G.V. Latyshev, I.P. Beletskaya, N.V. Lukashev, Synthesis, 2018, 50, 1926 Y.N. Kotovshchikov, G.V. Latyshev, M.A. Navasardyan, D.A. Erzunov, I.P. Beletskaya, N.V. Lukashev, Org. Lett., 2018, 20, 4467 N.V. Lukashev, D.A. Erzunov, G.V. Latyshev, A.D. Averin, I.P. Beletskaya, Russ. J. Org. Chem., 2018, 54, 45 Davydov D.V., Chernyshev V. V., Rybakov V.B., Oprunenko Y.F., Beletskaya I.P. Regioselective N-1- or N-2-modification of benzotriazoles with iodonium salts in the presence of copper compounds. Mendeleev Communications, 2018, V. 28, № 3, pp 287-289 O. A. Ivanova, A. O. Chagarovskiy, A. N. Shumskiy, V. D. Krasnobrov, I. I. Levina, I. V. Trushkov. Lewis Acid-Triggered Vinylcyclopropane-Cyclopentene Rearrangement. J. Org. Chem. 2018, 85 (2), 543-560. Ю. В. Томилов, Л. Г. Менчиков, Р. А. Новиков, О. А. Иванова, И. В. Трушков. Методы синтеза донорно-акцепторных циклопропанов. Успехи химии. 2018, 87 (3), 201-250. A. O. Chagarovskiy, V. S. Vasin, V. V. Kuznetsov, O. A. Ivanova, V. B. Rybakov, A. N. Shumsky, N. N. Makhova, I. V. Trushkov. (3+3)-Annulation of Two Different Three-Membered Rings: the Combination of Donor-Acceptor Cyclopropanes with Diaziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 10338-10342. M. A. Boichenko, O. A. Ivanova, I. A. Andreev, A. O. Chagarovskiy, I. I. Levina, V. B. Rybakov, D. A. Skvortsov, I. V. Trushkov. Convenient approach to polyoxygenated dibenzo[c,e]pyrrolo[1,2-a]azepines from donor-acceptor cyclopropanes. Org. Chem. Front. 2018, 5 (18), 2829-2834. А.В. Казанцев, Н.В. Лукашев, В.Г. Ненайденко. Известия Академии Наук. Серия химическая, 2018, №3, стр. 530-534. Murashkina A. V., Mitrofanov A. Yu., Rybakov V. B., Grishin Yu. K., Beletskaya I. P. ChemistrySelect, 2018, 3, 6810-6813. Anokhin M.V., Feofanov M.N., Averin A.D., Beletskaya I.P. The Asymmetric Friedel-Crafts Reaction of Indoles with Arylidenemalonates Catalyzed by MgI2/PyBox Complexes. ChemistrySelect, 2018, 3 1388-1391. Yakushev A.A., Averin A.D., Maloshitskaya O.A., Koifman O.I., Syrbu S.A., Beletskaya I.P. Porphyrin-Containing Polymacrocycles: Synthesis and Evaluation as Fluorescent Detectors of Metal Cations. Macroheterocycles, 2018, 11, 135-140. N. M. Chernichenko, A. D. Averin, I. P. Beletskaya. Synthesis of Trimacrocyclic Compounds Comprising Diazacrown Ether Moieties via Pd(0)-Catalyzed Amination Reactions. Lett. Org. Chem., 2018, 15, 425 – 430. Averin A.D., Chernichenko N.M., Shevchuk V.N., Maloshitskaya O.A., Denat F., Beletskaya I.P. Pd(0)-Catalyzed Amination in the Synthesis of Bicyclic Compounds Comprising Triazacycloalkane and Fluorophore Moieties. Macroheterocycles, 2018, 11, 141-149.
4 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа: 1) Исследована каталитическая активность различных гетерогенных систем на основе меди и палладия на оксидных и углеродных подложках в реакциях образования связи C-P, таких как кросс-сочетание Хирао и перегруппировка Арбузова (реакция Тавса) с участием арил- и гетарилгалогенидов, а также сочетание Чана-Лама-Эванса с участием арилборных кислот. Для каждой из реакций были подобраны оптимальные условия, позволившие получить ряд арилфосфонатов (по реакциям Арбузова и Чана-Лама-Эванса) и гетарилфосфонатов (по реакции Хирао) с высокими выходами. Для полученных фосфонатных продуктов, содержащих азотные гетероциклические фрагменты, а также нитроароматических фосфонатов, был проведен скрининг гетерогенных каталитических систем гидрирования на основе палладия, никеля, платины и родия. 2) Изучены особенности каталитической активности различных гетерогенных катализаторов в реакциях карбоксилирования эпоксидов и терминальных алкинов. Были рассмотрены различные каталитические системы как на основе солей Льюиса, так и наночастиц меди, на оксидных подложках, а также медь- и цинк-содержащие высокопористые катализаторы на основе цеолита фожазита и металлоорганических координационных полимеров (МОКП, MOF, metal-organic framework). 3) Pd/Cu-катализируемая реакция Соногаширы была применена для получения новых функционализированных порфиринов, содержащих диэтоксифосфорэтинильный заместитель. Для синтеза данных соединений нами был предложен подход, включающий реакцию между галогенпорфиринатами цинка и диэтил этинилфосфонатом при катализе комплексом палладия с dppf и CuI, позволяющим получить желаемые порфирины в одну стадию и с хорошими выходами. 4) Полученные нами ранее диэтоксифосфорил-1,10-фенантролины были использованы как лиганды в беспалладиевом варианте реакции Соногаширы между различными терминальными арилацетиленами и арилйодидами, проводимой в условиях на воде. Реакция позволяет получить различные замещенные алкины с высокими выходами за короткое время. 5) Был успешно применен новый метод [3+2] циклоприсоединения β-кетофосфонатов с азидами. Он применим для синтеза не только 1-замещенных, но и 1,2-ддизамещенных 1,2,3-триазолов. Продемонстрировано использование тозилгидразона трифторацетальдегида в качестве аналога и предшественника трифторметилдиазометана. Показаны синтетические возможности этого соединения для Cu-катализируемого введения трифторэтильной группы в мягких условиях. Синтезированы новым методом серии востребованных фторорганических веществ. 6) Отобранные штаммы грибов из отделов Ascomycota и Zygomycota (всего 75), представляющих различные типы, были подвергнуты скринингу на их активность в отношении 3b-гидроксипрегн-5-ен-20-она (прегненолона) с целью выработки 11a-гидроксипрогестерона. Впервые была выявлена способность катализировать двойное гидроксилирование прегненолона в положениях 7b и 11a некоторыми протестированными микромицетами. Устойчивое и высокоэффективное одностадийное получение 11а-гидроксипрогестерона (до 70%) из прегненолона, о котором до сих пор не сообщалось, было достигнуто с использованием штамма Aspergillus niger VKM F-212 в оптимизированных условиях. Также более сорока штаммов грибов Ascomycota и Zygomycota 23 различных родов были проверены на способность катализировать структурные модификации стероидов 3-оксоандростана, андрост-4-ен-3,17-диона (AD) и андроста. -1,4-диен-3,17-дион (ADD). Ранее были обнаружены неизученные для этих целей штаммы родов Absidia, Acremonium, Beauveria, Cunninghamella, Doratomyces, Drechslera, Fusarium, Gibberella, способные с хорошим выходом получать ценные 7α-, 7β-, 11α- и 14α-гидроксилированные производные, а также 17β-восстановленные и 1 (2) -дегидрированные андростаны. Было обнаружено, что шесть штаммов аскомицетов обеспечивают эффективное 7β-гидроксилирование ADD. 7) Проведено изучение механизма и Z/E-селективности декарбоксилирующего элиминирования 2,3-дибром-3-арилпропановых кислот с образованием β-бромстиролов. Оптимальным является проведение реакции в абсолютном ДМФА или NMP с третичным амином в качестве основания, для максимальной Z-селективности следует проводить реакцию в присутствии соли тетрабутиламмония, [н-Вu4N]Br. Методом ИК и ЯМР 1H спектроскопии зафиксировано образование β-лактонов в ходе реакций, но при этом показано, что β-лактоны не являются интермедиатами в образовании β-бромстиролов. 8) Разработаны методы синтеза аминометиленмалонатов с различными защитными группами (Boc, Boc2, CBz, CBz2, Phth, Ph2C). Полученные с выходами 50-95% соединения исследованы в энантиоселективной реакции с пирролом, катализируемой комплексами Cu(OTf)2 и Yb(OTf)3 с Box- и PyBox-лигандами. Установлено, что оптимальной защитной группой является фталимидная, использование которой позволило получить производные β-аминокислот, содержащих фрагмент пиррола, с выходами до 91% и энантиоселективностью до 82%. 9) С помощью палладий-катализируемого аминирования получены оптически активные производные 3,3’-диаминозамещенного бифенила (в том числе макроциклические) и 2,7-дизамещенного нафталина, содержащие в своем составе дополнительные флуорофорные группы, такие как дансил и 7-метоксикумарин. Проведены спектральные (УФ, флуоресценция) полученных соединений в присутствии индивидуальных энантиомеров аминоспиртов и солей металлов. Установлено, что одно из полученных соединений может выступать в качестве энантиоселективного флуоресцентного детектора энантиомеров 2-амино-1-пропанола за счет различного изменения спектров флуоресценции, а благодаря характеристическим изменениям в спектрах флуоресценции при добавлении перхлоратов металлов ряд соединений могут выступать в качестве молекулярных проб на катионы Cu(II), Al(III), Cr(III), In(III). 10) Pd(0)-катализируемое аминирование N,N’-ди(бромбензил)замещенных тетраазамакроциклов (циклен, циклам) и диазакрану-эфиров с (S)-2,2’-диамино-1,1’-бинафталином (БИНАМом) использовано для синтеза хиральных криптандов нового типа. Полученные соединения в случае циклена и циклама модифицировали дансильными группами для улучшения флуоресцентных свойств соединений. Криптанды и их дансильные производные были исследованы в детектировании энантиомеров 7 аминоспиртов и катионов 21 катионов металлов. 11) Посредством палладий-катализируемого аминирования синтезированы N,N’-диарилпроизводные (S)-2,2’-диамино-1,1’-бинафталина (БИНАМа), содержащие хиральные и флуорофорные группы, такие как дансил, метоксипроизводные кумарина, аминохинолины. Получены макроциклические соединения, включающие в свой состав структурный фрагмент (S)-БИНАМа, а также экзоциклические флуорофорные группы дансил и 6-аминохинолин. Проведено исследование спектров флуоресценции 14 выбранных соединений в присутствии энантиомеров семи аминоспиртов, показано, что некоторые из исследованных соединения могут выступать в качестве флуоресцентных энантиоселективных детекторов 2-амино-1-пропанола, трет-лейцинола, 2-фенилглицинола. 12) Исследовано Cu(I)-катализируемое арилирование полиоксадиаминов фторсодержащими иод- и бромбензолами, синтезирован представительный ряд N,N’-диарилпроизводных, проведено равнение Cu(I)-катализируемого аминирования иодбензолов и Pd(0)-катализируемого аминирования бромбензолов, содержащих электроноакцепторные и электронодонорные заместители, Cu(I)-катализируемое гетероарилирование диаминов и оксадиаминов 2- и 3-иодпиридинами продемонстрировало сильную зависимость выхода N,N’-дипиридинильных производных от строения аминов; показано, что Cu(I)-катализируемое аминирование фторсодержащих 2-бромпиридинов в целом предпочтительнее Pd(0)-катализируемого процесса для синтеза N,N’-дигетероарилпроизводных. Оптимизирована каталитическая система для Pd(0)-катализируемого гетероарилирования адамантилалкиламинов на примере 2-бромпиридина, наилучшие результаты получены с Pd(dba)2/DavePhos, в наибольшей степени подавляюшей побочное N,N-дигетероарилирование; показано успешное применение катализа комплексами Cu(I) во всех случаях, кроме аминирования наиболее пространственно затрудненных 2-бромпиридинов. 13) Исследовано фосфин-катализируемое [3+2] циклоприсоединение карбонатов Мориты-Бейлиса-Хиллмана (МБХ) к адамантан-содержащим изотиоцианатам; выявлены закономерности образования адамантан-содержащих 2-аминотиофенов в зависимости от строения исходных соединений. Изучено [3+2] циклоприсоединение карбонатов МБХ к N-замещенным адамантан-содержащим малеимидам, катализируемое фосфинами; найдены условия проведения реакции алкил- и арил-замещенных малеимидов в присутствии трифенилфосфина; выявлено влияние заместителей в субстратах на протекание реакции; получены новые адамантан-содержащие бициклические аддукты. В реакциях фосфин-катализируемого [3+2] циклоприсоединения этил-бута-2,3-диеноата к N-замещенным адамантан-содержащим малеимидам с высокими выходами получены неописанные ранее адамантан-содержащие конденсированные циклопентены. 14) Исследованы синтетические подходы к перспективным флуоресцентным хемосенсорам на катионы металлов на основе 2,3-дифенилхиноксалина. В качестве ключевой стадии синтеза использована реакция Pd-катализируемого аминирования, позволившая напрямую связать флуоресцентный гетероароматический фрагмент и рецепторную группу на основе полиамина. Изучены возможности введения рецепторных групп в положения 5 и 6 2,3-дифенилхиноксалина. Целевые продукты получены с выходами до 97%. Для получения водорастворимых флуоресцентных лигандов арилированные полиамины были модифицированы фосфонат-содержащими заместителями. Изучена возможность детектирования катионов металлов при помощи данных лигандов при биологическом значении pH (7.4). 15) С использованием реакций Хирао и Сузуки-Мияуры синтезированы различные производные 1,10-фенантролина, содержащие в составе фосфонатные группы, связанные с гетероароматическим ядром напрямую или через фениленовый линкер. С использованием полученных лигандов были синтезированы различные смешанные комплексы рутения(II) с 2,2’-бипиридилом. Изучены спектральные свойства данных комплексов, а также возможность их использования в качестве фотокатализаторов в реакции окисления борных кислот в фенолы. 16) Предложен новый метод региоселективного N2-винилирования электронодефицитных пятичленных гетероциклов – 1,2,3-триазола и тетразола. Разработанный подход заключается в медь-катализируемом кросс-сочетании NH-азолов с винилборными кислотами, легко¬доступными, в частности, в результате гидроборирования терминальных ацетиленов. В отличие от ряда родственных методов, применяемых в случае других N-нуклеофилов и основанных на реакции Чана-Эванса-Лэма, данный подход не требует использования основания, при этом реакция эффективно протекает в присутствии небольшого количества (5%) весьма доступного и стабильного на воздухе катализатора – (Ph3P)Cu(phen)Br. Высокая N2-селективность кросс-сочетания наблюдается как для незамещённого, так и для моно- и дизамещённых 1,2,3-триазолов, содержащих различные функциональные группы. 17) Индуцируемая гексагидратом перхлората никеля реакция 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с донорно-акцепторными циклопропанами положена в основу метода синтеза замещенных пиразолинов. Механизм этого взаимодействия включает стадию алкилирования по атому азота диазиридинового цикла активированным кислотой Льюиса донорно-акцепторным циклопропаном с последующей гидратацией образовавшегося 1,6-цвиттер-ионного интермедиата и окислением пиразолидина кислородом воздуха. Этот путь реализуется в том случае, когда исходные бициклические диазиридины имеют объемный алкильный заместитель(и) у С(6)-атома, препятствующий(ие) (3+3)–аннелированию двух трехчленных циклов. Разработан общий подход к циклопропа[c]кумаринам на основе реакции внутримолекулярной переэтерификации 2-(2-гидроксифенил)циклопропан-1,1-диэфиров. 18) Предложен метод синтеза незамещенного тетрагидродибензо[c,e]пирроло[1,2-a]азепина из пирролидона, содержащего два орто-бромфенильных заместителя, с использованием методики кросс-сочетания в потоке. Показано, что кросс-сочетание модельного пирролидона в проточном реакторе H-Сube-Pro с применением картриджей с палладиевым катализатором (FibreCat 1001, FibreCat 1007, FibreCat 1031, FibreCat 1032) с умеренными выходами приводит к образованию соответствующего тетрагидропирролобензазепинона. 19) Предложена общая методология диастереоселективного синтеза спиропроизводных тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов и индолинонов различных структурных типов реакциями [3+2]-циклоприсоединения с использованием 1,3-диполей различной природы (азометинимины, азометинилиды, нитрилилиды, нитрилимины, нитрилоксиды). Разработаны препаративные методы синтеза соединений, содержащих диспиросочлененные индолиноновый, пирролидиновый и 2-халькогенимидазолоновый фрагменты, реакцией азометинилидов, генерируемых из N-замещенных аминокислот и изатинов или N-замещенных аминокислот и формальдегида, с производными 5-метилензамещенными-2-халькоген-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов (халькоген = кислород, сера, селен). 20).Впервые предложены синтетические подходы к получению чувствительных к гипоксии координационных соединений меди (I, II) с лигандами ряда 2-тиогидантоинов, содержащих при атоме азота N(3) тиогидантоинового цикла нитроароматические фрагменты, а также остатки метронидазола, нитроимидазола, аза-производных. Показана повышенная антипролиферативная активность одного из разработанных координационных соединений в условиях гипоксии. Получена библиотека лигандов и координационных соединений на основе 5-пиридилметилензамещенных 2-тиоимидазолонов, содержащих в положении N(3) тиогидантоинового цикла заместители различной природы. Исследовано соотношение структура-активность, определены структурные, электрохимические и стерические критерии возможности внутриклеточного проникновения и цитотоксической эффективности. 21) На основе реакции амидоалкилирования, разработан общий метод получения азотсодержаших гетероциклических соединений, в которых два гетероядра связаны как непосредственно углерод-углеродной связью, так и посредством метиленового фрагмента, содержащего до 3х атомов углерода. Получены соединения, включающие такие физиологически важные фрагменты гетероциклов как индолы, пиридины, аминопиразолы, пиразолоны, имидазолидин-2-оны и имидазолидин-2-тионы. Найдены и разработаны методы модификации функциональных групп, полученных бис-гетероциклов, позволяющие существенно расширить набор возможных соединений. 22) Последовательностью простых химических превращений исходя из природных тритерпеноидов синтезированы конъюгаты с N-ацетил-D-галактозамином. Полученные соединения исследованы на цитотоксичность в отношении опухолевых и здоровых клеточных линий in vitro, выявлены перспективные агенты против гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, предложены новые лиганды на основе гликопроизводных природных тритерпеноидов для направленной доставки в гепатоциты. Методами молекулярного докинга in silico и поверхностного плазмонного резонанса выявлена высокая специфичность синтезированных гликотритерпеноидов к асиалогликопротеиновому рецептору гепатоцитов. 23) Разработана и оптимизирована методология синтеза лигандов простатического специфического мембранного антигена (ПСМА), содержащих замещенный бензильный фрагмент у атома азота остатка лизина и дипептидный линкер. Получено более 15 новых лигандов ПСМА, содержащих терминальную азидо-группу – предшественников в синтезе конъюгатов лиганда ПСМА с противоопухолевым агентом. Проведено исследование взаимодействия полученных лигандов с ПСМА при ингибировании реакции расщепления ацетил-аспартил-глутамата, что позволило выявить наиболее эффективный лиганд для последующего создания терапевтических конъюгатов. Синтезированы 2 ранее неописанных конъюгата лиганда ПСМА на основе уреида глутаминовой кислоты и лизина с противоопухолевыми препаратами доцетаксел и абиратерон. Синтезирован лиганд на основе уреида глутаминовой кислоты и лизина, содержащий бензильный фрагмент у амино-группы лизина и трипептидный линкер, использовавшийся в дальнейшем для синтеза двойного конъюгата. Синтезирован ранее неописанный двойной конъюгат лиганда ПСМА на основе уреидаглутаминовой кислоты и лизина с противоопухолевыми препаратами доцетаксел и абиратерон. 24) Разработан новый эффективных подход к арилированию третичных фосфинов с образованием соответствующих четвертичных фосфониевых солей, соединений проявляющий широкий спектр полезных свойств. В качестве арилирующих агентов были использованы арил(мезитил)иодониевые соли, процесс осуществляется при активации видимым светом (405 нм) без использования каких-либо дополнительных фотосенсибилизаторов и катализаторов. Проведенные исследования позволили установить радикальный характер процесса, реализуемого через промежуточное образование электронного донорно-акцепторного комплекса между диарилиодониевой солью и третичным фосфином, выполняющего роль внутреннего фотосенсибилизатора. Перенос арильного заместителя осуществляется селективно и контролируется преимущественно электронными факторами, мезитильная группа выполняет роль вспомогательной. В отличии от ранее известных методов синтеза четвертичных арилфосфониевых солей с использованием катализаторов на основе переходных металлов, разработанный метод одновременно применим к пространственно затрудненным фосфинам и позволяет вводить пространственно затрудненные арильные заместители. 25) Впервые осуществлено управляемое алкилиррование по Гофману смешанных ароматическо-алифатических диаминов в среде оксида углерода (IV). С использованием каталитического оксо\имидометатезиса синтезированы новые иминные производные ферроцена. Разработаны новые эффективные пути синтеза олигогерманов. Для арилзамещенных олигогерманов и полисиланов получены хромкарбонильные комплексы. Разработаны новые эффективные органические безметалльные катализаторы полимеризации циклических сложных эфиров по механизму раскрытия сложноэфирных циклов. Исследуются новые варианты реакций ди-, олиго-, поли- и сомеризации олефинов под действием металлоценовых катализаторов. 26) В лаборатории органического анализа продолжены исследования в области химической экологии. Методами масс-спектрометрии установлены продукты деструкции ракетного топлива гептила в воде и почве (Chemosphere, журнал из ТОП25), продукты деструкции отходов оливкового масла (Science of the Total Environment, журнал из ТОП25), продукты разложения клотианидина (Масс-спектрометрия). Начаты новые исследования по поиску липидных биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний. Опубликованы 2 статьи в журналах ВАК. Опубликована первая статья по результатам применения метода масс-спектрометрии на открытом воздухе для проведения химических реакций вне колбы (Масс-спектрометрия). Обнаружены и объяснены нестандартные пики ионов в спектрах электронной ионизации. Это фундаментальные аспекты масс-спектрометрии. Результаты по изучению реакции образования оснований Шиффа опубликованы в журнале Масс-спектрометрия. Начаты работы по выявлению биомаркеров и созданию базы данных российских вин. Применение методов хемометрики должно помочь устанавливать тип, год производства и географическое происхождение вина. Работы будут продолжены в 2020 году. Ведутся плановые исследования по созданию эффективных алгоритмов нецелевого анализа объектов окружающей среды, методов секвенирования природных пептидов, новых побочных продуктов дезинфекции при обеззараживании питьевой воды. 27) Синтезированы новые полидентатные лиганды, а также получены на их основе новые комплексы алюминия, галлия, цинка, титана и низковалентных производных германия и олова, стабилизированные внутримолекулярным взаимодействием азот элемент; изучены различными физико-химическими методами структуры полученных соединений; проведено систематическое исследование их реакционной способности, позволяющее проводить целенаправленную модификацию полученных комплексов. В ходе настоящего исследования было синтезировано пять новых 1,10-фенантролинсодержащих диспиртов (лигандов ONNO-типа), десять новых тетриленов на их основе, а также показана эффективность полученных станниленов в качестве инициаторов полимеризации ε-капролактона. Синтезированные гермилены 8-10 и станнилены 15-17 были протестированы в качестве инициаторов полимеризации ε-капролактона. Реакция проводилась в присутствии внешнего нуклеофила (бензиловый спирт) при высокой температуре в массе (условия, наиболее пригодные для применения в промышленности). Конверсия в трех случаях для станниленов 15-17 за 12 часов достигает почти 100%, при этом значения коэффициента полидисперсности не превышают 1.6, что указывает на высоко контролируемый характер полимеризации. В то же время гермилены 8-10 практически не активны в этих условиях. Также для синтеза ранее неописанных тетриленов (20-23) были использованы 1,5-дитозил-3-бензил-1,3,5-триазапентан (18), в котором терминальные атомы азота содержат сильные акцепторные группы, и 1,5-димезитил-3-бензил-1,3,5-триазапентан (19), содержащий донорные мезитильные группы. Центральный атом азота в обоих случаях связан с донорной бензильной группой. Синтезированные станнилены 22 и 23 были протестированы в качестве инициаторов полимеризации ε-капролактона. Реакция проводилась в присутствии внешнего нуклеофила (бензиловый спирт) при высокой температуре в массе [2]. В рамках дипломной работы Тимашевой В. С. был разработан подход к синтезу принципиально новой NNO-лигандной системы моноанионного типа. Проведены многостадийные синтезы 6 полидентатных лигандов (NNO- и NNN-типа), 2 из которых представляют собой новые соединения. На основе дианионных NNN-лигандов и моноанионных лигандов NNO-типа было получено 4 комплекса цинка, 4 комплекса алюминия и 3 координационных комплекса титана. Все синтезированные комплексы являются новыми. Структура комплексов подтверждена методами мультиядерной спектроскопии ЯМР, элементного анализа и масс-спектрометрии. Все полученные в этой работе комплексы были протестированы в качестве инициаторов полимеризации ε-капролактона, триметиленкарбоната и показали высокую каталитическую активность, при этом установлено, что процесс полимеризации носит контролируемый характер. Установлена зависимость каталитической активности от структуры инициатора. С использованием реакций ароксидеаминирования и ароксидегалогенирования в рамках дипломной работы Гасановой Л. Ф. получены 6 новых хлоридных (24-26) и диметиламидных (27-29) комплекса галлия на основе лигандов O,N,O-типа. Структура синтезированных комплексов исследована методами мультиядерной спектроскопии ЯМР, рентгеноструктурного анализа (Рис. 1, Рис. 2) и масс-спектрометрии. Установлено, что комплексы галлия на основе аминобисфенольных лигандов имеют мономерное строение в растворе и в твердой фазе. Впервые исследована методом РСА структура мономерного амидного комплекса галлия, где галлий ковалентно связан с азотом и кислородом Полученные амидные комплексы галлия показали чрезвычайно высокую активность в полимеризации ε-капролактона. Полная конверсия мономера в этом случае достигается уже при комнатной температуре в течение 15 минут. Синтезированные хлоридные комплексы галлия проявили умеренную активность в реакции циклоприсоединения CO2 к фенилоксирану, сравнимую с комплексами алюминия на основе лигандов родственного типа. 28) Осуществлялся синтез замещенных циклических карбонатов, которые являются мономерами для синтеза биоразлагемых сополимеров. Исследование процесса полимеризации для получения целевых сополимеров (подбор условий, инициаторов, в том числе синтез новых, которые позволят осуществить синтез статистических и блок-сополимеров, содержащих целевые мономеры, циклические сложные эфиры и карбонаты в различных соотношениях). 29) Были разработаны удобные методы синтеза функционализированных фосфиновых кислот и их производных, содержащих в своем составе гетероциклический фрагмент N-алкил 4-гидроксипиперидина. Использование высокореакционноспособного синтона – бис(триметилсилокси)фосфина - позволяет последовательно создать связь фосфор-углерод с последующим переходом к образованию фосфинатов разнообразной структуры. Найдено, что присоединение бис(триметилсилокси)фосфина к N–замещенным производным пиперидона-4 приводит к другим синтонам - PH-фосфинатам, на основе которых был разработан удобный метод синтеза новых водорастворимых аминометилфосфиновых кислот и их производных, содержащих фармакофорные N-алкил-4-гидроксипиперидиновые фрагменты. Новые функционализированные аминометиленбисфосфоновые кислоты, содержащие арильные или пиридиновые фрагменты, были получены с использованием уникальной кремнийорганической методологии на основе легко доступных фосфорорганических синтонов. Также, был предложен синтетический путь получения функционализированных тетраэтиламинометиленбисфосфонатов с арильными и гетарильными фрагментами, которые представляют интерес в качестве стабильных полидентатных лигандов и биологически активных веществ. Разработанная эффективная кремнийорганическая методология, использующая высокореакционноспособные триметилсилилфосфиты, производные муравьиной кислоты и в качестве эффективных катализаторов триметилсилилтрифлат или хлорид цинка, обеспечила достаточно удачный путь к различным функционализированным арил- и гетариламинометиленбисфосфоновым кислотам и их производным, полученным с превосходными выходами. Следует отметить, что каталитические схемы синтеза целевых соединений включают образование высокореакционноспособных иминиевых солей и были обсуждены и подтверждены в деталях. Полученные соединения представляют большой практический интерес, поскольку являются перспективными структурными аналогами известных лекарственных препаратов и агробиологически активных соединений, а также являются полидентатными лигандами для координационной химии. По материалам исследований в этой части опубликована статья и вторая статья послана в печать. 30) Квантово-химическими методами изучена роль кислоты в распаде смешанного бензоилзамещенного фосфониево-иодониевого илида. Смешанные фосфониево-иодониевые илиды позволяют синтезировать труднодоступные и новые гетероциклические соединения. Фотоинициируемые реакции фосфониево-иодониевых илидов с ацетиленами происходят с периодом индукции и катализируются кислотами, в том числе образующимися в реакции. Методами УФ-видимой спектрофотометрии исследованы кинетические особенности взаимодействия бензоилзамещенного фосфониево-иодониевого илида с трифторуксусной кислотой. Определены кинетические параметры реакции. Предложен механизм автокатализа кислотами, заключающийся в образовании протонированной формы исходного илида, активной в распаде на катион-радикалы. Более активный распад протонированной формы илида подтвержден теоретическими термохимическими расчетами. 31) Другое направление работы: изучена точность вычислений методом взаимодействующих квантовых атомов с использованием приближенных двух центровых матриц плотности. Показано, что использованные функционалы матриц плотности (BBC1, BBC2, Muller, CGA) могут приводить к заметно меньшим ошибкам в вычисляемых энергиях парных взаимодействий между атомами, несмотря на огромные ошибки в энергии молекул.
5 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа:
6 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа:
7 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

Прикрепленные файлы


Имя Описание Имя файла Размер Добавлен
1. Dissertatsiya_Petrov_5.10.18.pdf Dissertatsiya_Petrov_5.10.18.pdf 6,0 МБ 24 декабря 2018 [beloglaz]
2. Dissertatsiya_Maklakova_S.Yu._.pdf Dissertatsiya_Maklakova_S.Yu._.pdf 4,6 МБ 24 декабря 2018 [beloglaz]
3. Dissertatsiya_Beloglazkina_final.pdf Dissertatsiya_Beloglazkina_final.pdf 5,3 МБ 24 декабря 2018 [beloglaz]
4. Moscow_-_Rain_-_STOTEN-2018.pdf Moscow_-_Rain_-_STOTEN-2018.pdf 747,8 КБ 22 ноября 2018 [ATLebedev]
5. clouds_paper.pdf clouds_paper.pdf 1,2 МБ 22 ноября 2018 [ATLebedev]
6. JASMS-2018.pdf JASMS-2018.pdf 2,0 МБ 22 ноября 2018 [ATLebedev]
7. ECL-2018.pdf ECL-2018.pdf 851,2 КБ 22 ноября 2018 [ATLebedev]
16. Novitskiy_Disser-signed.pdf Novitskiy_Disser-signed.pdf 6,2 МБ 22 декабря 2019 [BugaenkoDmirty]
17. 1-Komarov_-_Dissertatsiya.pdf 1-Komarov_-_Dissertatsiya.pdf 1,9 МБ 22 декабря 2019 [BugaenkoDmirty]
18. Kutovaya_dissertatsiya_13.11.2019.pdf Kutovaya_dissertatsiya_13.11.2019.pdf 3,1 МБ 22 декабря 2019 [BugaenkoDmirty]
19. Dissertatsiya_Machulkin.pdf Dissertatsiya_Machulkin.pdf 6,0 МБ 22 декабря 2019 [BugaenkoDmirty]
20. Dissertatsiya_Kukushkin_end.pdf Dissertatsiya_Kukushkin_end.pdf 4,4 МБ 22 декабря 2019 [BugaenkoDmirty]
33. Olive-2019-STOTEN.pdf Olive-2019-STOTEN.pdf 2,7 МБ 22 декабря 2019 [ATLebedev]