ИСТИНА

Рекомбинантный цитокин TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) человека является многообещающим препаратом для таргетной терапии опухолевых заболеваний. Интерес к белку TRAIL связан с его способностью избирательно индуцировать апоптоз in vitro и in vivo в опухолевых клетках, не затрагивая нормальные клетки. Однако терапевтическое применение TRAIL ограничено, так как многие первичные опухоли нечувствительны к TRAIL. Исследования указывают на доминантную роль рецептора DR5 при передачи сигнала TRAIL-индуцированного апоптоза. Для повышения эффективности TRAIL ранее мы разработали и получили мутантный вариант TRAIL DR5-B, который связывается с рецептором смерти DR5 так же эффективно, как и TRAIL дикого типа, но практически не проявляет аффинности к рецепторам DR4, DcR1 и DcR2 [2]. В данной работе мы исследовали комбинированное воздействие DR5-B с противоопухолевым химиопрепаратом цисплатином на 12 опухолевых клеточных линиях и сравнили с цитотоксичностью TRAIL дикого типа. Существенное усиление TRAIL- или DR5-B-опосредованного апоптоза (15-43%) цисплатином наблюдалось в клеточных линиях SKBR3, MDA-DA-231, PC3, DU145 и HT29. В линиях U937, U251 MG, HepG2, SCOV3 и MCF-7 цисплатин усиливал апоптотическую активность препаратов TRAIL менее чем на 10%. В остальных двух линиях опухолевых клеток Jurkat и А549, цитотоксические действия цисплатина и вариантов TRAIL просто суммировались. В целом, цисплатин усиливал как TRAIL-, так и DR5-B-индуцированную гибель клеток, но для большинства клеток этот эффект был сильнее выражен для DR5-B. Расчёты показали, что при совместном воздействии цисплатина с DR5-B гибель клеток в десяти линиях превышала 60%, а в восьми линиях более 70%, тогда как с TRAIL только в трех линиях гибель составила более 60%. Таким образом, цисплатин в низких нетоксичных дозах (1-1000 нМ) положительно влияет на апоптотическую активность препаратов TRAIL, усиливая их противоопухолевые свойства. Этот эффект сильнее выражен для рецептор-селективного мутантного варианта DR5-В. Ранее было показано, что цисплатин может увеличивать поверхностную экспрессию рецепторов смерти DR4 и DR5, а также экспрессию каспазы 8 и понижение экспрессии с-FLIP [25,26]. Наши исследования показали, что стратегия комбинированного воздействия вариантов цитокина TRAIL с противоопухолевым препаратом цисплатином может применяться в клинике для терапии опухолевых заболеваний, в частности для карцином простаты, груди, печени и толстой кишки, поскольку цисплатин эффективнее всего усиливал противоопухолевую активность препаратов TRAIL в этих клеточных линиях.