ИСТИНА

Семейство поли(ADP-рибозо)полимераз (PARP) включает 17 белков, выполняющих разнообразные клеточные функции в здоровом организме и при ряде патологий. В частности, PARP-1, 2, 5a и 5b важны для пролиферации раковых клеток и являются мишенями для разработки противоопухолевых препаратов. Экспериментальное исследование молекулярного механизма действия белков PARP осложнено ввиду комплексного строения субстратов и продуктов катализируемой реакции. В представленном докладе рассмотрена возможность использования методов молекулярного моделирования, метадинамики и квантовой химии для описания каталитического механизма белков PARP, понимание которого необходимо для дизайна новых, более эффективных лекарственных препаратов. На примере PARP-1 впервые продемонстрировано детальное моделирование механизма элонгации синтезируемого полимера - поли(ADP-рибозы). Показано, что реакция протекает по SN1-подобному механизму через образование иона оксокарбения. Примечательно, что нуклеофильная 2’-OH группа субстрата-акцептора активируется общим основанием Glu988 не напрямую, а с помощью системы передачи протона, включающей соседнюю 3’-OH группу.