|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ГЕНОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙстатья Тезисы
Статья опубликована в журнале из списка RSCI Web of Science
Статья опубликована в журнале из перечня ВАКСтатья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
- Авторы: Семина Е.В., Климович П.С., Рубина К.А., Долинкин А.О.
- Журнал: Сеченовский вестник
- Том: 2
- Номер: 20
- Год издания: 2015
- Первая страница: 115
- Последняя страница: 116
- Аннотация: В соответствии с государственной̆ программой «Развитие здравоохранения», утвержденной распоряжением Правительства РФ от 24 декабря 2012 года № 2511-p стратегическим приоритетом Росминздрава является разработка и внедрение в медицинскую практику методов регенеративной медицины. Доклинические исследования эффективности и безопасности комбинированного лекарственного препарата на основе невирусных конструкций, кодирующих факторы роста гепатоцитов и ангиопоэтина 1, для лечения ишемии нижних конечностей̆, проводимые МГУ им. М.В. Ломоносова, полностью соответствуют государственным приоритетам. Заболевания, связанные с ишемией миокарда, головного мозга и нижних конечностей, в т.ч. при сахарном диабете относятся к наиболее значимым причинам смертности и инвалидизации населения. В последние годы отмечается рост заболеваемости инфарктом миокарда и ишемии конечностей, особенно среди лиц молодого и среднего возраста. Существующие хирургические методы применимы только для части больных, а существующие консервативные методы лечения неэффективны у значительной части тяжелых больных. В этой связи помимо медикаментозной терапии, эндоваскулярной и хирургической реваскуляризации активно ведутся разработки принципиально новых технологий. Их целью является индукция роста новых кровеносных сосудов и их стабилизация, и контроль траектории роста. Эта стратегия названа терапевтическим ангиогенезом и является одной из основополагающих технологий бурно развивающейся регенеративной медицины. В его основе лежит стимуляция роста и ремоделирования сосудов в ишемизированных тканях с помощью введения ангиогенных факторов, их генов или прогениторных клеток, способных продуцировать ангиогенные факторы и факторы роста или дифференцироваться в клетки сосудов. После введения в поврежденную ткань плазмидные конструкции экспрессируются в течение 2 недель, обеспечивая многократное повышение продукции трансгенов. В результате многочисленных клинических исследований эффективность моногенной терапии, т.е. препаратами на основе плазмидных или вирусных векторов с геном одного фактора роста, оказалась невысокой. Результаты III фазы клинических исследований генотерапевтического препарата на основе VEGF165, показали его безопасность, но статистически значимый терапевтический эффект при лечении ишемии миокарда отсутствовал. Это обусловлено тем, что временное повышение в тканях продукции одного из факторов, инициирующих формирование кровеносных сосудов de novo, приводит к образованию незрелых сосудов, которые без стабилизации быстро регрессируют. Преимуществом разрабатываемого нами препарата для стимуляции ангиогенеза является то, что он обеспечивает увеличение продукции сразу двух факторов роста в тканях, один из которых стимулирует формирование новых сосудов и оказывает антиапоптотическое действие, а второй стабилизирует новые сосуды. Результаты использования комбинированной генной терапии на моделях ишемии тканей у животных в нашей лаборатории, показывают её значительное преимущество в плане эффективности по сравнению с моногенной терапией. Для оценки острой токсичности использована субстанция-раствор, содержащая две плазмиды, включающая гены HGFopt и AGPopt. Исследование проведено при однократном внутрибрюшинном и в/м способах введения на 120 мышах линии Balb/c (самцы и самки) и 72 крысах Wistar (самцы и самки). Выбор указанных способов введения обусловлен тем, что один из них аналогичен способу введения в клинической практике (в/м введение). Определение показателей токсичности при однократном внутримышечном и внутрибрюшинном способах введения проведено с использованием двухэтапного метода (определение показателей ориентировочных средних смертельных доз (ЛД50) методом Дейхмана и Лебланка и установление точных значений ЛД10, ЛД16, ЛД50±m и ЛД84 методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону). В результате проведенных токсикологических исследований не удалось установить ориентировочных ЛД50 ввиду низкой токсичности субстанции. Высшие из испытанных доз превосходили предполагаемую максимальную терапевтическую дозу для человека более, чем в 2100 и 1400 раз (для мышей и крыс, соответственно). При исследовании токсичности на втором этапе в развернутых экспериментах использована доза, в 1876 раз превышающая высшую суточную терапевтическую дозу для человека. Проведенные исследования показали, что введение субстанции в диапазоне испытанных доз (ограниченной максимально допустимыми объёмами введения жидкости) при данных способах введения мышам не вызывает гибели животных. Полученные данные свидетельствуют о низкой токсичности субстанции при однократном внутримышечном и внутрибрюшинном введении мышам линии Balb/c. По результатам оценки острой токсичности установлено, что в диапазоне испытанных доз субстанция не вызывает признаков интоксикации и хорошо переносится, на протяжении 14 дней наблюдения не зарегистрировано их гибели. Результаты проведённого токсикологического исследования свидетельствуют о её низкой токсичности (практически нетоксична). При этом не выявлено существенных видовых и половых различий мышей и крыс к токсическому действию субстанции.
- Добавил в систему: Семина Екатерина Владимировна