Аллостерические взаимодействия между субъединицами димерного белка простагландин-Н-синтаза-1 (COX-1) при ингибировании напроксеномтезисы доклада

Работа с тезисами доклада

Прикрепленные файлы


Имя Описание Имя файла Размер Добавлен
1. Краткий текст Тезисы из сборника Tezisyi_Lomonosov-2014_Berzova.pdf 251,6 КБ 16 февраля 2015 [Митрофанов С.И.]
2. Полный сборник тезисов секции Физика Lomonosov_2014_Fizika.pdf 12,4 МБ 16 февраля 2015 [Митрофанов С.И.]

[1] Аллостерические взаимодействия между субъединицами димерного белка простагландин-Н-синтаза-1 (cox-1) при ингибировании напроксеном / А. П. Берзова, В. И. Бархатов, С. И. Митрофанов и др. // XXI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных Ломоносов-2014. Сборник тезисов докладов. — Физика. — Физический факультет МГУ Москва, 2014. — С. 53–53. Фермент простагландин-Н-синтаза (COX, циклооксигеназа, PGHS, К.Ф. 1.14.99.1) играет ключевую роль в развитии воспалительных процессов в организме млекопитающих (в том числе человека), катализируя превращение арахидоновой кислоты в простагландин Н2, являющийся исходным соединением в биосинтезе простагландинов, тромбоксана и простациклина [1]. Действие нестероидных противовоспалительных препаратов, широко используемых в медицине, направлено на ингибирование фермента COX [2]. COX представляет собой димер, состоящий из двух идентичных субъединиц. Ранее было принято считать, что взаимодействие между субъединицами не оказывает существенного влияния на кинетический механизм действия данного фермента. Однако в последнее время сообщается о возможном взаимодействии субъединиц в функциональном гетеродимере COX [3]. В ходе исследования кинетического механизма взаимодействия фермента COX с ингибитором напроксеном были получены экспериментальные зависимости активности препарата фермента от времени инкубации с ингбитором при различных концентрациях ингибитора. Было показано, что взаимодействие фермента с ингибитором – достаточно медленный процесс, занимающий от нескольких секунд до нескольких минут в зависимости от концентрации ингибитора. Полученные экспериментальные результаты были интерпретированы в соответствии со схемой, не учитывающей димерную природу COX (схема 1), и в соответствии со схемой, предполагающей наличие аллостерических взаимодействий между субъединицами белка, влияющих на взаимодействие с ингибитором (схема 2): Исходя из схем 1 и 2 рассчитаны теоретические зависимости концентраций всех интермедиатов (E, EI, EE, EEI, IEEI) от времени при различных концентрациях ингибитора, соответствующие различным начальным условиям: ассоциации фермент-ингибиторного комплекса при смешивании фермента и ингибитора и его диссоциации при разбавлении. Для иллюстрации на рис.1 приведены результаты аппроксимации экспериментальных данных по ассоциация комплекса. Видно, что соответствие эксперимента и теории достигается в случае схемы, учитывающей аллостерическое взаимодействие между субъединицами фермента (рис.1Б). Аналогичные результаты были получены при обработке экспериментальных данных по диссоциации фермент-ингибиторного комплекса (данные не приведены). Таким образом, взаимодействие фермента COX с ингибитором напроксеном не может быть описано в рамках модели, не учитывающей аллостерические взаимодействия между отдельными субъединицами (схема 1), и хорошо описывается в рамках модели, учитывающей подобные взаимодействия (схема 2). Рисунок 1. Зависимость активности препарата фермента COX от времени инкубации с ингибитором при различных концентрациях ингибитора. Линии соответствуют аппроксимации экспериментальных данных (точки) в соответствии со схемой 1 (рис.1А) и со схемой 2 (рис.1Б). γ – относительная активность комплекса EEI.

Публикация в формате сохранить в файл сохранить в файл сохранить в файл сохранить в файл сохранить в файл сохранить в файл скрыть