A New Mouse Strain with a Mutation in the NFE2L2 (NRF2) GeneстатьяИсследовательская статья
Информация о цитировании статьи получена из
Scopus
Статья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
Дата последнего поиска статьи во внешних источниках: 15 февраля 2024 г.
Аннотация:Транскрипционный фактор NRF2 участвует в процессах воспаления, поддержании редокс-баланса, метаболизме ксенобиотиков, а также представляет особый интерес для изучения старения. В настоящей работе с помощью технологии геномного редактирования CRISPR/Cas9 были получены мыши NRF2ΔNeh2, у которых белок NRF2 содержит замену восьми аминокислотных остатков на N-конце, непосредственно перед функциональным доменом Neh2, который обеспечивает связывание NRF2 со своим ингибиторным регулятором KEAP1. При скрещиваниях гетерозигот NRF2wt/ΔNeh2 частота рождения гомозиготных мутантных мышей была ниже ожидаемой, что сопровождалось их повышенной эмбриональной смертностью и визуальными признаками анемии. Мышиные эмбриональные фибробласты (МЭФы) гомозигот NRF2ΔNeh2/ΔNeh2 проявляли меньшую устойчивость к окислительному стрессу по сравнению с МЭФами дикого типа. В тканях гомозиготных животных NRF2ΔNeh2/ΔNeh2 наблюдалось уменьшение относительного количества мРНК генов-мишеней NRF2: NAD(P)H:хинон оксидоредуктазы-1 (Nqo1); альдегидоксидазы-1 (Aox1); глутатион-S-трансферазы A4 (Gsta4); при этом увеличивалась экспрессия генов, кодирующих моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (Ccl2), молекулы адгезии 1 клеток сосудов (Vcam1) и хемокина Cxcl8. Таким образом, полученная мутация в гене Nfe2l2, кодирующем NRF2, частично нарушала функции этого транскрипционного фактора, что расширяет представления о функциональной роли неструктурированного N-конца NRF2. Полученная линия мышей NRF2ΔNeh2 может быть использована как модельный объект для изучения эмбриональной смертности, а также различных патологий, сопряжённых с окислительным стрессом и повышенным уровнем воспалительных реакций.