Аннотация:Положительные аллостерические модуляторы (РАМ) АМРА-рецепторов являются перспективными кандидатами для разработки препаратов для лечения когнитивных и нейродегенеративных расстройств. Известно, что димерные молекулы обладают особенно сильным модулирующим эффектом из-за U-образной формы аллостерического сайта связывания AMPA-рецептора. В настоящей работе в качестве модуляторов АМРА-рецепторов были изучены новые бис(пиримидины). Был разработан удобный и эффективный препаративный подход к бис(пиримидинам), содержащим гидрохиноновый линкер, и получен ряд соединений с различными заместителями. Влияние полученных веществ на каинат-индуцированные токи было исследовано методом патч-кламп, и было обнаружено, что 10 из них обладают потенцирующими свойствами. Наилучшая эффективность была обнаружена для 2-метил-4-(4-((2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)окси)фенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[d]пиримидина, который потенцировал каинат-индуцированные токи до 77% во всех изученных концентрациях (10-12-10-6 М). Полученные результаты хорошо соответствовали результатом моделирования комплексов модуляторов с доменом связывания рецептора GluA2 AMPA с использованием методов молекулярного докинга и молекулярной динамики. Прогнозирование ADMET, физико-химических и PAINS-параметров изученных бис(пиримидинов) подтвердило, что PAM этого типа могут выступать в качестве соединений-лидеров для разработки препаратов с нейропротекторной активностью.