|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
МУТАНТНЫЕ ФОРМЫ ДНК-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ DNMT3A ПРИ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯтезисы доклада
- Авторы: Громова Е.С., Лойко А.Г., Храброва Д.А.
- Сборник: III Объединенный научный форум физиологов, биохимиков и молекулярных биологов (Сочи, Дагомыс, 3–8 октября 2021)
- Том: 2
- Тезисы
- Год издания: 2021
- Первая страница: 19
- Последняя страница: 19
- Аннотация: В клетках злокачественных опухолей наблюдаются мутации в гене ДНК-метилтрансферазы DNMT3a – важнейшего фермента, отвечающего за эпигенетическую модификацию ДНК – метилирование остатков цитозина в CpG-сайтах. Эти мутацииассоциированы с плохим прогнозом выживаемости пациентов. Особенно распространены точечные мутации в каталитическомдомене фермента (DNMT3a-CD) при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). Кроме того, при ОМЛ наблюдаются точечные мутации и в регуляторном PWWP-домене, отвечающем за привлечение DNMT3a к хроматину за счет связывания с «хвостом»гистона H3, триметилированным по 36-ому остатку лизина (H3K36me3). Работа посвящена исследованию структурно-функциональных особенностей мутантных форм DNMT3A, найденных у пациентов при ОМЛ. На основе баз данных, содержащихинформацию о пациентах с онкологическими заболеваниями, выбраны 6 точечных мутаций в каталитическом и 3 мутации вPWWP доменах DNMT3A при ОМЛ. Эти мутации введены в конструкции, кодирующие DNMT3a-CD и PWWP домены иполноразмерный фермент. Метилирующая активность мутантных форм DNMT3a-CD резко уменьшалась и в некоторых случаях была блокирована, причем даже если мутации не попадали в функциональные мотивы фермента. Постадийное изучениемеханизма действия мутантов показало, что нарушается способность фермента связываться с ДНК, выводить метилируемыйцитозин из двойной спирали и образовывать ковалентный ДНК-белковый интермедиат реакции. Таким образом, наличие мутаций в каталитическом домене DNMT3a у пациентов с ОМЛ вызывает нарушение функции этого фермента при патогенезе.В случае мутаций в PWWP-домене было исследовано их влияние на способность к связыванию H3K36me3 и на метилирующую активность фермента. Были созданы модельные системы, включающие 30-звенный ДНК-субстрат, 19-звенный пептид,имитирующий «хвост» гистона H3, несущего модификацию, и мутантные формы изолированного PWWP и этого же домена вполноразмерном ферменте. Обнаружена зависимость комплексообразования пептида с PWWP от расположения мутаций поотношению к карману, ответственному за связывание «хвоста» гистона, и влияние мутаций в PWWP на метилирование. Этиданные явятся основой для понимания механизма таргетирования фермента к хроматину в клетке при онкологии.Поддержано грантом РФФИ 19-04-00533
- Добавил в систему: Храброва Дарья Александровна
Прикрепленные файлы
| № | Имя | Описание | Имя файла | Размер | Добавлен |
|---|---|---|---|---|---|
| 1. | Полный текст | TezisyiDagomyis.pdf | 1,1 МБ | 23 ноября 2021 [KhrabrovaDA] |