Урокиназная система как мишень в онкологии: большие ожидания, скромные достижения

Семина, Е.В.; Шмакова, А.А.; Рубина, К.А.; Рысенкова, К.Д.; Климович, П.С.; Горбунова, А.С.; Ткачук, В.А.

Авторы: Семина Е.В., Шмакова А.А., Рубина К.А., Рысенкова К.Д., Климович П.С., Горбунова А.С., Ткачук В.А.
Сборник: Успехи молекулярной эндокринологии
Серия: 4
Том: 6
Тезисы
Год издания: 2019
Первая страница: 39
Последняя страница: 39
Аннотация: Урокиназная система, включающая протеазу уро- киназу (uPA) и ее рецептор (uPAR), играет важную роль в процессах опухолевого роста и метастазирования. Запуская внеклеточный протеолиз, uPA–uPAR-систе- ма ремоделирует матрикс, разрушает базальную мем- брану и активирует факторы роста и цитокины, сти- мулирующие пролиферацию и миграцию опухоли. Повышенный уровень uPA и uPAR сопровождает мета- статические опухоли и ассоциирован с неблагоприят- ным клиническим прогнозом, что позволяет рассма- тривать uPA–uPAR-систему как перспективную мишень воздействия противоопухолевых препаратов. Известно, что uPAR вовлечен в ЭМП опухоли, сопро- вождая ее инвазию и метастазирование. Несмотря на существенный эффект ингибиторов uPA и uPAR, снижающих скорость роста опухоли in vivo и in vitro, такие подходы не привели к желаемому терапевтиче- скому эффекту в клинике. Есть также данные о том, что подавление uPA–uPAR стимулирует рост опухоли, поэтому определение механизмов участия uPA–uPAR- системы в пролиферации, ЭМП, миграции и инвазии опухоли выявит новые мишени терапевтического воз- действия. Мы показали, что нокаут гена uPAR в клетках ней- робластомы Neuro2a с использованием CRISPR сни- жает их пролиферацию на 60 %, уменьшает экспрессию маркера пролиферации Ki67 и запускает каспазозави- симый апоптоз. Отсутствие uPAR в Neuro2a вызывает ЭМП, стимулирует миграцию, подавляет экспрессию эпителиальных (E-кадгерина, окклюдина и клауди- на-5) и активирует экспрессию мезенхимальных (N-кадгерина, ИЛ-6 и α-SMA) маркеров. Поиск меха- низма выявил uPA в качестве ключевого регулятора ЭМП: отсутствие uPAR на мембране Neuro2a приводит к транс- локации uPA в ядро и активации транскрипционных факторов NF-κβ и Snail. Нокаут uPAR в Neuro2a увели- чивает их химиорезистентность: добавление цисплатина в клетки, не экспрессирующие uPAR, снижает экспрес- сию каспазы-3 и низкомолекулярной формы PARP-1 по сравнению с контролем. Эти данные предполагают новый механизм функционирования uPA–uPAR-систе- мы в опухоли, при котором uPAR, являясь «ловушкой» uPA, связывает урокиназу на мембране и регулирует ее протеазную активность, а нокаут uPAR, хотя и снижает пролиферацию клеток, тем не менее позволяет uPA про- никать в ядро и активировать экспрессию генов ЭМП, что увеличивает миграторный потенциал опухоли и ее химиорезистентность.
Добавил в систему: Семина Екатерина Владимировна

	ИСТИНА	Войти в систему Регистрация
	Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных
	Главная Поиск Статистика О проекте Помощь

ИСТИНА

Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных

Урокиназная система как мишень в онкологии: большие ожидания, скромные достижениятезисы доклада Тезисы

Прикрепленные файлы