ИСТИНА

Предлагаемый проект направлен на решение фундаментальной проблемы создания новых макромолекулярных структур нетрадиционными методами радикальной полимеризации, исследование их физико-химических свойств в водных растворах и влияния на транспорт лекарств в живые клетки.

The project is aimed for the resolution of the fundamental problem – the creation of new macromolecular structures using non-traditional methods of radical polymerization and investigation of their physicochemical properties in aqueous solutions and effects on drug transport in living cells. The planned work will be carried out in two main directions. First, you will find the main features of complex architecture macromolecules formation. For this aim a well-established method of controlled nitroxide-mediated radical polymerization will be applied. This polymerization will be used to obtain grafted and block-comb-like copolymers of MMA and PEG-acrylate and PEG-methacrylate. The imidazoline nitroxides of the new generation will be used as controlling agents. For the first time the features of kinetics and mechanism of nitroxide-mediated polymerization in the presence of macromonomers and macroinitiators will be studied. In addition we are planning to involve an original approach which consists in the copolymerization of allyl compounds with PEG-acrylate in the presence of small amounts of bifunctional monomer. This method will be applied to obtain amphiphilic branched copolymers. As a result of this part of the project a set of amphiphilic copolymers of different architectures containing as a hydrophilic component of PEG units in the side chains will be synthesized. The second direction is the study of physical-chemical properties of the obtained copolymers in aqueous solution. For this purposes the process of micellization of the obtained copolymers, their ability to solubilisate low-molecular compounds and their influence on drug transport in cancer cells will be studied.

1. Будет установлена корреляция между приведённой скоростью нитроксильной сополимеризации ММА с ПЭГ-акрилатом и ПЭГ-метакрилатом и концентрацией свободных нитроксилов 2. Будут получены основные количественные параметры, характеризующие обратимый режим ингибирования − приведенная скорость процесса (количество активных центров с точностью до константы роста), равновесная концентрация нитроксила, на "фоне" которой происходит полимеризация, произведение константы равновесия на константу роста (главный параметр, указывающий на возможность контролируемого процесса). 3. Будет установлено влияние различных факторов на механизм нитроксильной сополимеризации с участием макромономеров. 4. Будут синтезированы амфифильные привитые сополимеры ММА с ПЭГ-акрилатом и ПЭГ-метакрилатом с различной ММ и числом привитых ПЭГ-цепей. 5. Будет синтезирован и охарактеризован макроинициатор ПММА-нитроксил и исследована его инициирующая способность в реакции полимеризации ПЭГ-метакрилата или ПЭГ-акрилата 6. В результате анализа литературных данных будет выбраны мономеры и стартовые условия для осуществления Strathclyde-сополимеризации алилового соединения с ПЭГ-акрилатом (метакрилатом). 7. Будут установлены количественные корреляции между способностью сополимеров к мицеллообразованию, их составом и макромолекулярной архитектурой. 8. Будут получены количественные корреляции между цитотоксичностью сополимеров, т.е. концентрацией, вызывающей 50% ингибирование роста клеток, их составом и макромолекулярной архитектурой.

Коллективом авторов накоплен богатый опыт исследования закономерностей псевдоживой радикальной полимеризации с обратимым ингибированием. Сотрудники группы являются ведущими специалистами в России и в мире в области управляемого синтеза гомо- и сополимеров заданной архитектуры методом псевдоживой полимеризации. В Мы разработали оригинальные подходы к получению сополимеров различного строения − блок-, градиентных, статистических, блок-градиентнеых, привитых и т.д. Мы впервые осуществили контролируемый синтез амфифильных блок-градиентных сополимеров стирола с акриловой кислотой и блок-статистических сополимеров стирола с кватернизованым 4-винилпиридином. Авторский коллектив имеет большой опыт в исследовании взаимодействия синтетических сополимеров с живыми клетками. В основном эти исследования были направлены на изучение простых полиэфиров, блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, этиленоксида и диметилсилоксана или пропиленоксида и глицидола (сверхразветвленные полиглицерины).

1) Осуществлена контролируемая сополимеризация ММА с ПЭГ-метакрилатом в режиме обратимого ингибирования. Для этого использованы различные подходы, в том числе с участием алкоксиаминовых инициаторов нового поколения на основе имидозалиновых нитроксилов. Определены количественные характеристики элементарных актов процесса. Получены образцы сополимеров различного состава и ММ. 2) Блок-сополимеризацие ММА, инициированной макроинициатором ПММА-Cl полоучены и охарактеризованы блок-сополимеры. 3) Впервые исследована кинетика сополимеризации аллилацетата с ПЭГ-акрилатом в присутствии сшивателя − дивинилбензола. ДИзучено влияние состава мономерной смеси на химический состав, а также его молекулярную массу. 4) Исследовано мицеллообразование в водных растворах полученных сополимеров, определён размер и форма получающихся частиц, а также критические концентрации мицеллообразования. 5) Изучена цитотоксичность полученных сополимеров и их влияние на подавление множественной лекарственной устойчивости раковых клеток. 6) Написана и отлажена программа для обсчета кинетических кривых(во) полимеризации мономеров различной активности по данным изотермической калориметрии.