ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Эпилепсия – одно из распространенных неврологических заболеваний человека, однако в 30% случаев она не поддается лечению существующими средствами. Это делает актуальными исследования эпилептогенеза на генетических моделях, позволяющих исследовать новые пути модуляции этого процесса. Инбредная линия крыс Крушинского-Молодкиной (КМ) обладает 100% предрасположенностью к интенсивным генерализованным судорогам (стволовой локализации) в ответ на сильный звук, а при многократных экспозициях – к появлению аудиогенных миоклонических судорог – АМС - (развивающихся в переднем мозге). АМС воспроизводят (моделируют) фенотип височной эпилепсии человека (симптомы которой обнаруживаются с течением времени почти у всех больных эпилепсией). Предполагается проанализировать динамику развития АМС, особенности их проявления и возможность фармакологической модуляции у крыс линии КМ в сопоставлении с данными по крысам двух новых линий («0» и «4», ведущих происхождение от линии КМ, но диаметрально различающихся по интенсивности судорог). Будет проведен анализ изменений АМС с помощью противосудорожных препаратов (амилорид, этусуксемид), а также блокаторов ионных каналов разных типов, которые связаны с контролем состава внутри- и межклеточной среды. Предполагается исследование участия в генезе аудиогенной эпилепсии структур стволовой «противосудорожной системы», а также роли экспрессии белков теплового шока как в фоне, так и при индуцированной гипертермии. Особенности фенотипической картины AMC у животных указанных трех линий практически не были исследованы ни у интактных животных, ни после применения противосудорожных агентов.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 января 2018 г.-15 декабря 2018 г. | Аудиогенные миоклонические судороги как неинвазивная модель височной эпилепсии человека |
Результаты этапа: Были получены очередные поколения крыс 3 линий – линии Крушинского-Молодкиной (КМ) с высокой предрасположенностью у аудиогенной эпилепсии (АЭ), линии «0» (cелекция на отсутствие АЭ) и линии «4» (отбор на интенсивные припадки АЭ). Показатели предрасположенности к судорогам в ответ на звук у крыс линии КМ сохраняются стабильно – практически 100% крыс каждого поколения в возрасте 3 мес. обнаруживают максимальную интенсивность судорожного припадка АЭ. В поколениях F36-F37 линии «0» повысилась доля животных с полным отсутствием судорожного ответа на звук (около 40%). Практически 100% крыс линии «4» обнаруживают максимальную интенсивность судорог при действии звука. Продемонстрировано (впервые) невысокое по абсолютной величине, но достоверное снижение интенсивности, вызванного звуком судорожного припадка у взрослых крыс линии КМ после длительного (45 дн) приема этосуксемида (блокатор кальциевых каналов Т-типа) в питьевой воде. Впервые показаны отдаленные последствия неонатального введения этосуксемида как на интенсивность тонических судорог при однократном действии звука при достижении крысят возраста 1.5 мес (незначительное усиление), так и на выраженность проявления аудиогенных миоклонических судорог после серии звуковых экспозиций в возрасте 3 мес. (достоверное ослабление). Данные подтверждают перспективность использования крыс линии КМ как модели височной эпилепсии. Уровень кортикостерона в плазме крови сопоставляли с проявлениями АЭ (проведенное впервые). У крыс КМ через 30 мин после действия звука (и судорожного припадка) он был достоверно повышен по сравнению с «фоном», тогда как у крыс линии «0» и Вистар в этот временной интервал он от «фона» не отличался (и у них не было судорог в ответ на звук). У крыс линии «0» фоновый уровень кортикостерона был достоверно выше, чем у КМ, и выше, чем у Вистар, хотя и линия «0», и Вистар не различались по признаку «отсутствие судорог в ответ на звук». Данные позволяют предположить сложную взаимосвязь между реализацией стресс-реакции на звук и аудиогенной эпилепсией. | ||
2 | 1 января 2019 г.-15 декабря 2019 г. | Аудиогенные миоклонические судороги как неинвазивная модель височной эпилепсии человека |
Результаты этапа: В исследованиях аудиогенной эпилепсии очередных поколений селектируемых линий крыс КМ, «4» и «0» было показано, что уровень предрасположенности крыс линии «4» к аудиогенной эпилепсии (в проявлении и генерализованных и миоклонических судорог) с ходом селекции (F36-40) приблизился к таковому крыс линии КМ. Доля крыс линии «0» (с полным отсутствием аудиогенной эпилепсии) в ходе этих поколений повышалась, что делает линию ценной при сопоставлении с линией «4», поскольку обе получены из одной гибридной популяции КМ х Вистар. Серийное предъявление звука (15-20 экспозиций) не вызвало появления аудиогенной эпилепсии у крыс линии «0», тогда как показатели и тонических и миоклонических судорог у крыс линии «4» были сходны с таковыми для линии КМ. Поведение крыс двух линий в тесте «открытое поле» сравнивали до и после серийного предъявления звука, при этом были выявлены и межлинейные различия, и противоположный характер реакции на данное воздействие. Изменения поведения крыс линии «0» до и после воздействия можно объяснить процессом привыкания, тогда как у крыс линии «4» снизилась исследовательская активность и возросла тревожность, что возможно связано с последствиями перенесенных множественных аудиогенных судорог. Отсутствие реакции на звук (и угнетение поведения в тесте «открытое поле») у крыс линии «0» следует связать с ранее отмеченным повышенным уровнем кортикостерона в плазме крови. Предполагается, что отбор на отсутствие аудиогенных судорог вызвал сдвиг в функциональном состоянии оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники», определивший изменения поведения крыс линии «0». В отдельной серии опытов с крысами линии КМ было показано, что вдыхание паров толуола вызвало достоверное снижение интенсивности и генерализованных аудиогенных припадков, и выработанных миоклонических судорог. Полученные данные могут быть основой для дальнейшего анализа связи аудиогенной эпилепсии и стресс-реактивности, а также для изучения анализа функциональных особенностей крыс, предрасположенных к судорогам. Это важно для выяснения механизмов эпилептогенеза. | ||
3 | 1 января 2020 г.-26 декабря 2020 г. | Аудиогенные миоклонические судороги как неинвазивная модель височной эпилепсии человека |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".