Новые стереохимические тесты для оценки механизма гомогенных каталитических процессов с участием палладацикловНИР

New stereochemical criteria for the mechanistic estimation of homogeneous catalytic processes with participation of palladacycles.

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Новые стереохимические тесты для оценки механизма гомогенных каталитических процессов с участием палладациклов
Результаты этапа: Основной целью первого этапа проекта (в 2018 г.) была принципиальная оценка применимости классического ртутного теста к исследованиям механизма каталитических процессов с участием палладациклов. Ранее при тестировании реакции Сузуки этим методом нами было обнаружено ингибирование катализа вследствие редокс-переметаллирования одного из циклопалладированных катализаторов, причем структура образовавшегося органомеркурихлорида была подтверждена методом РСА. На данном этапе была проведена серия контрольных экспериментов – стехиометрических реакций с избытком металлической ртути нескольких азапалладациклов с (sp3)- и (sp2) N-донорами, включая производные третичных аминов с ариленовым или ферроценильным остовом, а также структуры с оксазолинильным или пиридиновым гетероциклами в дополнение к неметаллоценильному планарно-хиральному иминатному димеру. В реакциях всех C,N-палладациклов с металлической ртутью установлено образование соответствующих органомеркурихлоридов, структура которых подтверждена спектрально, методами ЯМР 1Н, 13С, 199Hg. Исследование методом РСА этих меркуриалов показало, что их циклометаллированная структура возможна только при условии замыкания пятичленного меркурацикла; в кристаллах меркурированного 2-феноксипиридина вместо шестичленного меркурацикла реализуются только межмолекулярные связи N...Hg. Расчет методом DFT энергетического профиля вращения пиридинового кольца относительно связи С(2’)-О для этой аномальной структуры в газовой фазе показал возможность хелатирования в отсутствии конкурирующего межмолекулярного взаимодействия. Результаты этой работы были опубликованы в журнале Organometallics (Impact Factor ), причем статья заслужила статуса ACS’s Editor choice (с оплаченным издательством открытым доступом) и нам было предложено представить ее графически на обложке сентябрьского выпуска журнала (что и было сделано нами). В рамках разработки нового метода стереохимического тестирования механизма каталитических процессов нами были синтезирован два энантиомера C,N-палладацикла на основе прохирального лиганда - N,N-диметил-дифенилметиламина. Один из энантиомеров этой тестовой молекулы был использован для подтверждения стадии активации связи С–Н в ахиральном модельном стехиометрическом процессе его орто-хлорирования хлорсукцинимидом. Спектральный (ЯМР 31Р) анализ абсолютной конфигурации (АК) и энантиомерного состава продуктов моно- и дигалогенирования этого энантиомерно чистого ЦПК был проведен разработанным нами ранее методом, с использованием фосфинита (1R)-MenOPPh2 в качестве хирального дериватизирующего агента. Показано, что образование моно-хлорированного производного исходного палладацикла сопровождается инверсией его АК, а дихлорированный палладацикл образуется в виде рацемата. Эти результаты подтверждают эффективность нового стереохимического метода оценки судьбы связи Pd-C палладациклов при их функционировании в катализе, например, в качестве интермедиатов.
2 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Новые стереохимические тесты для оценки механизма гомогенных каталитических процессов с участием палладациклов
Результаты этапа: (1) Основное внимание на втором этапе выполнения гранта уделялось оценке протектирующих свойств Р-донорных лигандов на примере исследования реакций фосфапалладациклов с металлической ртутью. Проведены контрольные эксперименты с Hg(0) циклопалладированного трис-орто-толлилфосфина в виде ацетато- (Ia) и хлоридо- мостиковых (Ib) димеров [{(2P,C-L1)Pd(-X)}2] (знаменитые прекатализаторы Херрманна- Беллера) и установлено их редокс-переметаллирование в высокотемпературном режиме с образованием органомеркуриалов. Показано значительное влияние температуры и соотношения Hg/Pd на эффективность этого процесса: реакция практически не идет при комнатной температуре. Структура этих продуктов необычной реакции подтверждена спектрально (ЯМР 1Н, 13С и 31Р), а также методами РСА и DFT (для органомеркурихлорида). Установлено хелатированное состояние меркурацикла не только в кристалле, но и в растворах. При проведении аналогичных контрольных реакций металлической ртути с орто-палладированным фосфитом P(OAr)3 (Ar = 2,4-tert-Bu2C6H3), известным как прекатализатор Бедфорда, признаков образования меркуриалов спектрально не обнаружено даже при длительном кипячении в толуоле (46 ч., 110 оС) . Этот отрицательный результат свидетельствует о высоких протектирующих свойствах фосфитных Р-доноров по сравнению с фосфиновыми аналогами по отношению к палладию(II). (2) Для оценки протектирующих свойств лигандов Р,С-типа по отношению к предполагаемым интермедиатам в каталитических циклах кросс-сочетания (содержащим нульвалентный палладий) изучено влияние ртути(0) на реакцию Сузуки пара- ацетилфенилбромида с фенилборной кислотой при высокой температуре (144 оС), катализируемую димером Ia. Сравнение кинетических профилей реакций, проведенных в присутствии ртути(0) и без нее показало их почти полную идентичность, несмотря на использование больших избытком ртути(0) (от 1000 до 5000 эквивалентов). Анализ немногочисленных литературных данных по применению ртутного теста к каталитическим системам с участием фосфапалладациклов показал, что во всех этих случаях металлическая ртуть не способна ингибировать катализ, что подтверждает высокие протектирующие свойства бидентатных Р-донорных лигандов, содержащих дополнительно ковалентно связанный карбанион. Обнаруженная нами существенная разница между реакциями ртути(0) с Pd(II)-содержащими циклопалладированными фосфинами Ia,b, и предполагаемыми Pd(0) интермедиатами в каталитических циклах заставит пересмотреть принятые представления о реакционной способности металлической ртути, а также о структуре эффективно протектирующих лигандов, что позволит получить определенную информацию об интермедиатах процессов кросс-сочетания. (3) В рамках разработки нового стереохимического метода оценки механизмов реакций с участием палладациклов нами проведено детальное исследование свойств созданных на первом этапе проекта энантиомерно чистых C,N-палладациклов из прохиральных третичных аминов в виде димеров [{(2P,C-L)Pd(-Cl)}2] {HL = Ar2CHNMe2, где Ar = Ph (IIa), орто- толил (IIb)}; установлена их высокая конфигурационная стабильность. Для апробации нового стереохимического тестирования механизмов реакций с участием палладациклов нами избран процесс направляемого гетеродонором субстрата хлорирования, реализация которого предполагается через циклопалладированные интермедиаты. При проведении стехиометрической модельной реакции циклопалладированного стерео-зонда IIa с хлорсукцинимидом выделены три ожидаемых продукта моно- и дихлорирования, энантиомерный состав и абсолютная конфигурация которых определены in situ разработанными нами ранее спектральными методами (ЯМР 31Р), а структура подтверждена методом РСА. Стереохимические результаты этого предварительного исследования однозначно подтверждают участие Pd–C связи в процессе орто-хлорирования.
3 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Новые стереохимические тесты для оценки механизма гомогенных каталитических процессов с участием палладациклов
Результаты этапа: Результаты 3-го этапа: (1) На предыдущем этапе был зафиксирован отрицательный ртутный тест в реакции Сузуки, катализируемой циклопалладированным фосфином [{(k2P,C-L)Pd(mju-Cl)}2] (HL = ortho-Tol3P), который подвергается редокс-переметаллированию в контрольном эксперименте с Hg(0). Эти результа¬ты, вместе с детальным анализом литературных данных по поведению аналогичных систем с P,C-прекатализаторами, позволили нам предположить образование нечувствительных к воздействию ртути(0), исключительно стабильных ключевых анионных интермедиатов [(k2P,C-L)Pd0]– или [(k2P,C-L)Pd0(Solv)]– в каталитических циклах реакций Сузуки и Хека, что заставляет изменять сложившиеся представления о реакционной способности металлической ртути с соединениями Pd(0) и Pd(II). Данное исследование опубликовано в выпуске журнала J. Organomet. Chem., посвященном памяти Академика А.Н. Несмеянова (2020, 916, 121124). (2) Основное внимание было уделено дальнейшей разработке условий корректной механистической интерпретации результатов ртутного тестирования реакций кросс-сочетания с акцентом на возможность взаимодействия ртути(0) не только с прекатализатором, но и с другими компонентами каталитической системы. Исследования проводились на примере атропоселективной реакции Сузуки-Мияура 1-нафтилборной кислоты (1, 1-NpB(OH)2) с 2-метоксинафт-1-ил-йодидом (2, MeONpI), катализируемой димерным циклопалладирoванным C,N-димером rac-[{(k2C,N-L)Pd(mju-Cl))2] (3a; HL = pCpCH=NAr, где Ar = 2,6-Me2C6H3; pCp = парациклофан-3-ил). В серии контрольных экспериментов установлен ряд трансформаций, возможных в условиях ртутного тестирования за счет участия других компонентов каталитической системы. В результате показано: (i) Первичный продукт редокс-переметаллирования C,N-димера 3a – [(k2C,N-L)HgCl] (4a) – взаимодействует с избытком арилборной кислоты -NpB(OH)2 даже при комнатной температуре с образованием либо несимметричного диарилмеркуриала rac-[(k2C,N-L)HgNp-] (4b), либо его смеси с симметричным диарилмеркуриалом 1-Np2Hg (5) – в присутствии KF. (ii) В реакциях арилборной кислоты 1-NpB(OH)2 с металлической ртутью (при нагревании или при комнатной температуре, на воздухе или под аргоном) установлено образование динафтилмерку-риала 5 (до 28%), а также нафталина (до 18%) – в результате протодемеркурирования диарилмеркуриала 5. Массированное образование диарилмеркуриала и его интенсивное протодемеркурирование в определенных условиях могут приводить к положительному результату ртутного теста за счет выведения из каталитической системы арилборной кислоты, даже при интактном прекатализаторе. Структуры выделенных меркуриалов 4b и 5 подтверждены спектрально (ЯМР 1Н, 13С и 199Hg), а также рентгеноструктурным анализом и расчетами методом DFT. (iii) Проведена сравнительная оценка информативности спектральных методов (ЯМР 1Н и ESI-MS) для идентификации различных соединений, образующихся при ртутном тестировании реакций кросс-сочетания на примере реакции Сузуки-Мияура. Безусловно, оба метода требуют предварительного проведения контрольных экспериментов для определения спектральных характеристик участников возможных трансформаций, необходимых для последующей их идентификации в реакционных смесях при ртутном тестировании катализа. На основании анализа спектров ЯМР 1Н продуктов ртутного тестирования реакции Сузуки-Мияура было подтверждено отсутствие органомеркури-хлорида 4a (первичного продукта редокс-переметаллирования прекатализатора 3a) и образование диарилмеркуриалов 4b и 5, но этот метод нельзя рекомендовать как универсальный для других каталитических систем ввиду возможности сильного перекрывания сигналов ароматических протонов. Безусловное преимущество масс-спектрального анализа состава таких реакционных смесей основано на существовании семи изотопов ртути близких атомных масс (от 196 до 204, с популяцией от 0.2 до 29.6%), приводящих к появлению специфических легко опознаваемых кластеров пиков от меркуриалов. Действительно, в ESI-MS спектре нашей реакционной смеси после Hg-drop теста обнаружены кластеры пиков при 668.19 и 879.37, отвечающие протонированным диарилмеркуриалу [(k2C,N-L)HgNp] (4b) и бис-хелатному меркуриалу [(k2C,N-L)2Hg] (6), и подтверждено отсутствие кластера пиков реакционноспособного органомеркурихлорида [(k2C,N-L)HgCl] (4a). Особенно важным оказалось спектральное обнаружение нестабильного в условиях хроматографирования бис-хелата 6, который подтвердил предложенную нами схему образования диарилмеркуриала 1-Np2Hg (5) через симметризацию меркуриала 4b. Подготовка публикации данного исследования приближается к завершению. (3) В 2020 году мы подключились к подготовке публикации по успешному внедрению синтезированного нами циклопалладированного димера [{(k2C,N-L)Pd(mju-Cl)}2] (6a) (HL = Ph2CHNMe2) в наночастицы PLGA (биоразлагаемый сополимер молочной и гликолевой кислот), первоначально только для определения их биораспределения между определенными органами или тканями. Биохимическая часть исследования была выполнена сотрудниками Университета Химической Технологии имени Д. Менделеева. Проведенный нами анализ публикаций по исследованиям биоактивности циклопалладированных комплексов (ЦПК) обнаружил высокую цитотоксичность некоторых ЦПК на основе alpha-арилалкиламинов, которая многократно превышает величины IC50 для цисплатины. Ценным свойством такого подхода следует признать. Этот факт делает возможной двойную функцию закрепленного на PLGA палладацикла, который может быть не только источником металла, необходимого для применения избранных спектраль¬ных методов, но и носителем определенной биоактивности, целенаправленно доставляемой в определенные органы или ткани. Поэтому нами запланирован скрининг цитотоксичности как димера 6a, так и некоторых его моноядерных производных. Как ни странно, но судя по данным SciFinder, прецеденты внедрения каких-либо ЦПК в наночастицы до сих пор не известны.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

Прикрепленные файлы


Имя Описание Имя файла Размер Добавлен
1. Приложение Б Report-Gost-2018-Suppl-Info.docx 252,6 КБ 13 декабря 2018 [VDUNINA]
3. текст тезиса Book_of_Abstract-Gorunova.pdf 1,9 МБ 10 декабря 2019 [VDUNINA]