ИСТИНА

В рамках проекта запланировано: 1) разработка домино-рециклизаций донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих в составе донорного заместителя дополнительные функциональные группы и предложение на основе такого подхода методов синтеза различных гетероциклов; 2) изучение реакций (n+m)-аннелирования таких циклопропанов (n = 3, 4; m = 1–4) с алкенами, алкинами и другими непредельными соединениями; 3) изучение фармакологического профиля полученных соединений, поиск соединений-лидеров, обладающих перспективной биологической активностью.

The objects of research in this project are donor-acceptor cyclopropanes. Due to synthetic availability, high and astonishingly diverse reactivity under the catalytic activation, these compounds are convenient multifunctional building blocks for the development of branched synthetic schemes for the preparation of a wide range of carbo- and heterocyclic compounds. These schemes can be efficiently used in diversity-oriented synthesis (DOS) and biology-oriented synthesis (BIOS). The focus of our studies will be predominantly directed towards: 1) the elaboration of novel domino processes of donor-acceptor cyclopropanes wherein the donor substituent contains additional functional group(s) such as hydroxy, amines, hydrazines, СН-acids, and other N-, O-, C-nucleophiles as well as various electrophilic groups and the development of synthetic approaches to 2,3-dihydrobenzofurans, indolines, 1,2,3,7b-tetrahydro-1aH-cyclopropa[c]quinolin-2-ones, 1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]azepin-2-ones, tetrahydro-6Н-pyridazino[6,1-a]pyrrolo[4,3,2-de]isoquinolines (aza-analogs of ergoline), 1,2-dihydronaphthalenes; 2) the investigation of (n+m)-annulation of these activated cyclopropanes (n = 3, 4; m = 1–4) to alkenes, alkynes and other unsaturated compounds and the application of this methodology to the simple construction of the pharmaceutically relevant heterocyclic scaffolds (chromanes, dihydroquinolones, hetaren-annulated dihydropyranes, etc.); 3) screening of bioactivity of a series of the synthesized compounds aiming to determine lead compounds for the further development of new pharmacological agents.

1) Будут разработаны методы синтеза полифункциональных донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих в орто-положении ароматического заместителя группы –OH, –NHR (в том числе ациламино- и сульфониламино-), –N3, –CH2NO2, CH2CN, CH(CO2Me)2; 2) Будет изучено внутримолекулярное нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих гидрокси-группу в орто-положении ароматического заместителя циклопропана. Будет разработан метод синтеза полифункциональных 2,3-дигидробензофуранов; проведен поиск условий эффективной пост-модификации полученных продуктов: ароматизации и последующего деалкоксикарбонилирования по методу Крапчо с целью синтеза производных 2-(бензофуран-2-ил)уксусной кислоты; 3) Будет разработан метод синтеза производных индолина на основе рециклизации донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих амино-группу в орто-положении ароматического заместителя циклопропана; 4) Будет разработан удобной подход к синтезу биоактивных циклопропахинолинов.

Предыдущие исследования коллектива посвящены разработке эффективных методов превращения активированных алкенов и малых циклов в разнообразные карбо- и гетероциклические соединения, а также использованию разработанных реакций в качестве ключевых стадий в синтезах сложных циклических систем, в том числе природных физиологически активных соединений и их синтетических аналогов. Была изучена реакционная способность донорно-акцепторных циклопропанов по отношению к различным непредельным соединениям, нуклеофильным агентам, а также в реакциях изомеризации и циклодимеризации: 1) При изучении реакций донорно-акцепторных циклопропанов с сопряжёнными диенами различного строения было показано, что в зависимости от структуры реагентов и условий проведения реакции могут реализоваться четыре направления взаимодействия: (3+4)- и (3+2)-циклоприсоединение, (3+4)- и (3+2)-аннелирование. 2) При изучении реакций активированных циклопропанов с алкенами и алкинами были предложены методы синтеза полифункциональных циклопентанов, инданов, инденов и циклопентан-анелированных соединений различных классов. Было показано, что в случае донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих нуклеофильный ароматический фрагмент в качестве донорной группы, можно получать либо продукты (3+2)-циклоприсоединения, либо продукты (3+2)-аннелирования, причем первые образуются в условиях кинетического, а вторые – термодинамического контроля. 3) Было обнаружено несколько направлений циклодимеризации активированных циклопропанов, а именно: 1) (3+3)-циклодимеризация с образованием производных циклогексана, тетрагидронафталина, дигидроантрацена; 2) (3+2)-циклодимеризация в производные диарилциклопентанов и арилинданов; 3) несколько типов домино-циклодимеризаций индолил-замещенных донорно-акцепторных циклопропанов c образованием производных циклопентана, пенталено[1,6a-b]индола, индоло[3,2-b]карбазола, 1-индолил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола, 3-индолил-циклопента[b]индола.

Разработаны методы синтеза полифункциональных донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих в орто-положении ароматического заместителя группы –OR(H), SR(H), –NHR (в том числе ациламино- и сульфониламино-), –N3, –CH2NO2, CH2CN; Изучено внутримолекулярное нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих гидрокси- и тиольные группы в орто-положении ароматического заместителя циклопропана. Разработан метод синтеза полифункциональных 2,3-дигидробензо[b]фуранов и 2,3-дигидробензо[b]тиофенов.