Синтез и биотестирование новых типов противоопухолевых, антигипертензивных, противовирусных и ноотропных агентов, созданных с помощью неклассических приемов структурного дизайнаНИР

Synthesis and biotests of new types of antitumour, antihypertensive, antiviral and nootropic agents, created using non-classical methods of drug design

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Синтез и биотестирование новых типов противоопухолевых, антигипертензивных, противовирусных и ноотропных агентов, созданных с помощью неклассических приемов структурного дизайна
Результаты этапа: Реализованы многостадийные схемы синтеза серии гомологов узлового аналога тубулокластина [N-(7-(адамант-1-илокси)-7-оксогептаноил)-N-дезацетилколхицина], полученных путем последовательного сдвига сложноэфирной группы линкерной цепи, объединяющей колхициновый и адамантановый фрагменты. Все гомологи проявили высокую цитотоксичность по отношению к клеткам карциномы легких человека и сильный тубулин-кластеризующий эффект. Сделано заключение о незначительном влиянии позиции сложноэфирной группы в линкерной цепи соединения-лидера на активность. Цитотоксичность наиболее активного соединения (EC50=5.9 нM) к клеткам карциномы А549 сравнима с таковой для клинически используемого препарата – таксола. Реализованы многостадийные схемы синтеза серии изостерических аналогов тубулокластина с заменой базового структурного фрагмента – колхицина – 2-метоксиэстрадиолом с присоединением по фенольной гидроксильной группе стероида. Простые эфиры проявляют умеренную цитотоксичность (EC50 = 5–6 мкM) и вызывают слабое изменение в сети микротрубочек клеток легочной карциномы человека А549, близкое к кластеризующему эффекту тубулокластина и его производных. Синтезирована серия производных подофиллотоксина с замещенными и незамещенными каркасными и мостиковыми группировками при С4 с помощью этерификации по Стеглиху и реакцией подофиллотоксина с (адамантан-1-ил)метанолом в присутствии BF3•Et2O с последующим разделением диастереомеров. Анализ соотношений структура – активность показал, что замены алициклических группировок не всегда являются биоизостерическими, и выявил чувствительность цитотоксичности к размеру, конформационной «жесткости» алициклического фрагмента, типа линкера и позиции его присоединения. Предложены объяснения указанным закономерностям с помощью метода компьютерного молекулярного моделирования. Некоторые соединения серии проявили цитотоксичность к клеткам карциномы А549 в наномолярном интервале концентраций. В качестве ингибиторов синтазы оксида азота, обладающих продолжительным антигипотензивным действием, предложены структуры бициклических изотиомочевин, полученных путем необычной изостерической замены моноцикла в соединении-лидере 2-амино-2-тиазолине бициклической группировкой. Целевые соединения синтезированы с помощью реакции циклизации трет-бутил или бензоил-замещенных 3-циклогекс-2-ен-1-тиомочевин. Для одного из полученных соединений – гидробромида (3aRS,7aSR)-3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1,3-бензотиазол-2-амина – обнаружена способность вызывать значительный и продолжительный антигипотензивный эффект в экспериментах in vivo.
2 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Синтез и биотестирование новых типов противоопухолевых, антигипертензивных, противовирусных и ноотропных агентов, созданных с помощью неклассических приемов структурного дизайна
Результаты этапа: На этапе 2019 года получены следующие результаты. 1. Реализован синтез новых аналогов подофиллотоксина, 2-метоксиэстрадиола и тубулокластина с адамантановым фрагментом, присоединенным к лиганду тубулина через линкер определенной длины. Один конъюгат проявил цитотоксичность к клеткам карциномы легких А549 в низком наномолярном интервале концентраций. 2. Для производных подофиллотоксина продемонстрирована уникальная способность стимулировать образование интенсивно спирализованных тубулиновых ассоциатов. В ходе исследования с помощью молекулярного моделирования высказана гипотеза о возможной связи наблюдаемого эффекта с экспонированием мостиковых заместителей при С4 подофиллотоксина в область, занимаемую GTP в-тубулине. 3. С использованием разработанного в 2018 году подхода к получению циклических изотиомочевин (потенциальных ингибиторов синтазы оксида азота), реализованы схемы синтеза 2-тиа-4-азабицикло[3.3.1]нон-3-ен-3-амина и его производных. Для одного соединения доказана способность вызывать значительное и продолжительное антигипотензивное действие в экспериментах in vivo. В рамках данных работ получен также новый структурный тип мостиковых трициклических мочевин с азатрицикло[4.3.1.03,8]-декановым фрагментом. 4. Завершен синтез серии гомологов 1-(5-аминоизоксазол-3-ил)-3-адамант-1-илпропан-1-она, в том числе в комбина¬ции с одновременным конфор¬мационным ограничением как за счет введения фенильной группы в цепь, так и за счет введения специально подобранного объемного заместителя в изоксазольный цикл. Одно соединение сохранило заметную антифлавивирусную активность при значительном уменьшении (по сравнению с соединением-лидером) общей токсичности. 5. Продолжена реализация уникальной стратегии создания «тройных» лигандов клеточного белка тубулина. На основе анализа литературных данных предложена структура тройного пролекарства на основе 2-метоксиэстрадиола. Осуществлен синтез этого соединения.
3 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Синтез и биотестирование новых типов противоопухолевых, антигипертензивных, противовирусных и ноотропных агентов, созданных с помощью неклассических приемов структурного дизайна
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".