ИСТИНА

Целью проекта является разработка нового силового поля для использования в молекулярно-динамическом моделировании природных и синтетических биоструктур размерностью от микро- до мезоуровня. Самоорганизующиеся биологические структуры такой размерности приобретают важное значение в развитии нанобиотехнологии и при создании новых функциональных материалов, однако адекватный инструментарий для их компьютерного моделирования практически отсутствует. Классические силовые поля детализируют структуру вплоть до атома и рассматривают все колебательные степени свободы отдельных молекул, что оказывается невозможным, когда число атомов в моделируемой системе составляет многие тысячи и миллионы. С другой стороны, так называемые потенциалы “грубой зернистости” (coarse-grain) на самом деле оказываются слишком грубыми и приблизительными для моделирования сложных биологических структур. Отличительной особенностью предлагаемого силового поля является возможность уменьшения/увеличения детализации описания структуры (масштабируемость) при переходе от атомно-молекулярного уровня к наноразмерному уровню и обратно в зависимости от решаемой задачи и желаемого уровня точности. Другим важным отличием, критичным в основном для атомно-молекулярного уровня, является эффективное моделирование поляризации, т. е. электронного ответа молекулы на возмущающее действие ближайших соседей. В ходе выполнения проекта планируется уточнить энергетические выражения, входящие в уравнение силового поля, провести параметризацию поля, разработать программный комплекс и протестировать его на актуальных биологических структурах различной размерности. На основе проведенных исследований должны быть отработаны методология и предложены практические решения для мультимасштабного моделирования и направленного дизайна биологических структур различной размерности от локальных лиганд-рецепторных и фермент-субстратных комплексов до синтетических наноразмерных биоструктур и в перспективе виртуальных моделей органелл и вирусов. Разрабатываемое силовое поле и программная среда его применения могут стать теоретической основой и реальным инструментом в процессе создания перспективных лекарств, вакцин, био- и хемосенсоров, а также других биологических (квазибиологических) объектов медицинского и технического назначения.

Разработана концепция масштабируемого поляризуемого силового поля. Разработана архитектура масштабируемого силового поля, а также программная среда для его реализации; выбраны адекватные молекулярные модели; уточнена функциональная форма силового поля, определены его параметры и границы применимости. Обоснован выбор эмпирических приближения для моделей, а также методов, в том числе уровня квантово-химических расчетов, используемых при параметризации силового поля. Основной акцент в работе сделан на описание электростатического взаимодействия, как одного из важнейших в описании сил межмолекулярного притяжения и отталкивания. Проведена разработка и реализация методов расчета атомных зарядов, основанных на минимизации топологически симметричной функции энергии системы и динамической релаксации электроотрицательности вдоль связей, используемых для оценки электростатического вклада в энергию взаимодействия. На основе таких зарядов получено хорошее воспроизведение электростатического потенциала, рассчитанного квантово-химически, вокруг молекул обучающей и контрольных выборок, что является важным условием для успешного описания электростатических взаимодействий в процессе моделирования. Проведена массовая параметризация масштабируемого силового поля по результатам квантово-химических расчетов, что позволяет учитывать в разрабатываемом силовом поле все необходимые составляющие, включая валентные (длины связей, валентные и двугранные углы) и невалентные (ван-дер-ваальсовы) параметры в дополнение к разработанной на предыдущем этапе электростатической (зарядовой) составляющей. Осуществлена независимая валидация разработанных зарядовых моделей путем их использования для расчета электростатических молекулярных полей в рамках методов 3D-QSAR анализа, таких как CoMFA и CoMSIA. Показано, что наши модели КСМ и ДРЭО дают статистически более надежные и лучше интерпретируемые результаты по сравнению с рядом других широко применяемых зарядовых моделей. По сути, это исследование является первым практическим применением разрабатываемых в рамках настоящего проекта подходов к задачам биомолекулярного моделирования, а построенные модели связи структура-активность представляют также значительную самостоятельную ценность.