ИСТИНА

Методы виртуального скрининга и молекулярного докинга являются неотъемлемой частью современного процесса разработки новых лекарственных препаратов. Эти методы хорошо разработаны и с успехом применяются во многих областях для быстрого поиска оптимальных геометрий комплексов биомишень-лиганд и оценки энергетики связывания. Поиск геометрий сопряжен с исследованием конформационного пространства низкомолекулярного лиганда и, в некоторых случаях, нескольких степеней свободы биомишени (гибкий докинг). В настоящее время большинство известных передовых пакетов для проведения скрининга и докинга хорошо справляется с перебором конформаций ациклических частей молекул. Последнее, в сочетании с фиксацией геометрии циклической части, позволяет достичь хороших результатов для многих, особенно для конформационно жестких, циклических систем. Для молекул с высокой конформационной подвижностью циклической системы необходимо явное включение степеней свободы цикла в полное исследуемое конформационное пространство молекулы. Несмотря на продемонстрированную в некоторых работах важность такого включения, к настоящему моменту систематической реализации не сделано. Предполагается на основании многолетних наработок по исследованию методов описания конформации циклических систем при помощи параметров складчатости разработать методологию, применимую для широкого использования в методах виртуального скрининга и молекулярного докинга, а также реализовать разработанную методологию в виде алгоритмов, включенных в один или несколько известных пакетов с открытым программным кодом по прикладному молекулярному моделированию (например AutoDock).

Задачей проекта является развитие и реализация методов координат складчатости циклических систем для эффективного перебора конформаций циклических фрагментов молекул в виртуальном скрининге и докинге. Такой подход явно учитывает взаимную зависимость степеней свободы , что значительно повышает эффективность процедуры формирования конформационного ансамбля для виртуального скрининга. В результате выполнения проекта решены следующие задачи. Проведен детальный анализ представленных в литературе подходов к описанию и модификации циклических конформаций молекул в алгоритмах молекулярного моделирования, включая конформационный анализ, виртуальный скрининг и молекулярный докинг. Выявлена перспективность развития метода на основе координат складчатости для внедрения в прикладные пакеты для виртуального скрининга и молекулярного докинга. Выполнена программная реализация методов получения координат циклической складчатости Кремера-Попла и Зефирова-Палюлина для насыщенных циклических фрагментов молекул. Разработаны алгоритмы восстановления начальных декартовых координат циклической системы из параметров складчатости для двух методов, а также координат заместителей, соединенных с циклической системой, сохраняющие хиральность и относительные координаты замещения, и осуществлена их программная реализация. Разработано два подхода для получения реалистичной пространственной структуры цикла исходя из начальных значений декартовых координат, сгенерированных из параметров складчатости в методе перебора циклических конформаций. Подходы производят коррекцию длин связей, приближая их к длинам связей, заданным в начальном конформере циклической части молекулы. Разработанные алгоритмы программно реализованы и подтверждена их успешная работа в сочетании с широко применяемыми программными пакетами для молекулярного докинга и виртуального скрининга. Поставленные в проекте задачи выполнены, что создает основу для успешного продолжения исследований в данной области.