ИСТИНА

Расширение возможностей использования каркасных (и мостиковых) фрагментов в дизайне физиологически активных веществ, что показано на примере их использования для конформационного ограничения соединения-лидера, повышения его липофильности, создания его биоизостерических аналогов и физиологически активных веществ двойного действия.

1. На основе данных компьютерного молекулярного моделирования создан новый структурный класс конформационно ограниченных аналогов эндогенного гормона мелатонина, в которых ограничение подвижности боковой цепи природной молекулы достигается введением ее в бициклические каркасы. Разработаны и осуществлены многостадийные схемы синтеза указанных соединений и проведено их биотестирование. Показано, что производное 5-метокси-индола, аннелированного с экзо-замещенным бицикло[2.2.2]октаном обладает наномолярной активностью и двадцатикратной селективностью по отношению к МТ2 подтипу мелатониновых рецепторов. 2. В рамках работ по изучению возможности создания малотоксичных биоизостерических аналогов противоопухолевого вещества колхицина проведен компьютерный докинг различных бициклических каркасов в модель пространственного строения областей связывания колхицина с белком тубулином и выявлены перспективные для последующего получения структуры. Проиллюстрирована невозможность синтеза смоделированных структур с помощью реакции Дильса-Альдера и разработаны подходы к их синтезу формированием каркаса по реакции внутримолекулярной циклизации. 3. Разработаны и осуществлены многостадийные схемы синтеза необычных двойных лигандов, содержащих в своей структуре молекулу колхицина и присоединенный через перемычку адамантановый фрагмент с аминокислотным заместителем. Обнаружена высокая цитотоксичность двух соединений этого типа и необычный механизм противоопухолевого действия. Проведены широкие исследования «структура – активность», для чего синтезировано около двадцати аналогов указанных соединений. На основании данных тестирования (МТТ тест и тест на способность нарушать динамику микротрубочек и блокировать деление клеток карциномы А549) выявлены качественные закономерности «структура – активность», а именно, оптимальная длина цепи 5–6 метиленовых групп, оптимальный терминальный заместитель – незамещенный адамантан. Противоопухолевая активность нескольких соединений in vitro составляет 2–6 нM. 4. Начаты исследования по реализации оригинальной авторской стратегии увеличения липофильности известных физиологически активных веществ путем «включения» их структур в каркасный фрагмент – адамантан или бицикло[3.3.1]нонан на примере создания ингибиторов двух ферментов – инозитмонофосфатазы и синтазы оксида азота. Осуществлен компьютерный докинг предложенных соединений в уточненные модели активных центров ферментов инозитмонофосфатазы и синтазы оксида азота и отобраны перспективные структуры. В ходе выполнения синтетической части работы выявлен удобный метод синтеза эфиров фосфорной кислоты с каркасными спиртами с помощью о-фениленфосфохлоридата и получена серия таких моно- и дизамещенных эфиров. Синтезирован необычный бициклический каркас со «встроенным» дигидротиазиновым фрагментом и проведено его испытание на NOS-ингибирующую активность in vitro радиометрическим методом. В рамках этой работы впервые получен и изучен методом рентгеноструктурного анализа новый тип гетероциклических производных бицикло[3.3.1]нонана с атомами азота и серы. В целом, результаты НИР демонстрируют перспективность и оригинальные возможности применения каркасных и мостиковых структур в дизайне физиологически активных веществ.