Нарушения материнско-детского взаимодействия и их пептидергическая коррекцияНИР

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2012 г.-31 декабря 2012 г. Нарушения материнско-детского взаимодействия и их пептидергическая коррекция, этап 1
Результаты этапа: В 2012 г. был существенно расширен набор методических подходов, используемых нами для анализа материнско-детского взаимодействия белых крыс и моделирования его нарушений. В дополнение к оценке реакций кормящей самки, помещенной вместе с детенышами на арену «открытого поля», за отчетный период отработаны и апробированы способы тестирования в аналогичной ситуации (1) нерожавших овариоэктомированных крыс, подвергшихся гормональной имитации беременности; (2) нерожавших самок, сенситизированных донорскими крысятами. Эти варианты методики позволяют четче определить (и разделить) вклад нейромедиаторных, гормональных и сенсорных факторов в конечный уровень материнской мотивации. Ранее нами исследована способность D1- и D2-антагонистов ослаблять материнское поведение (при однократном и повторном введении в низких дозах). В 2012 г. данный подход был распространен на перечисленные экспериментальные ситуации (сенситизация, гормональная имитация беременности). Показано, что и в этих случаях выраженность родительской мотивации явно зависит от состояния дофаминергической системы мозга. Введение агонистов дофаминовых рецепторов (апоморфина, бромокриптина) оказалось неэффективно. Применение опиоидных пептидов эндо- и экзогенного происхождения (эндоморфина-2 и бета-казоморфина-7) также тормозило развитие родительских реакций. Антагонист опиоидных рецепторов налоксон усилил выраженность материнского поведения в моделях сенситизации и гормональной имитации беременности, что подтвердило перспективность его клинического применения при различных (по генезу) типах материнской депрессии. Зависимое от матери поведение каждого детеныша ранее оценивалось в опытах на 10-й и 15-й дни жизни крысят, причем детеныши размещались рядом с наркотизированной (спящей) матерью. К настоящему моменту нами отработан и апробирован аналогичный метод, рассчитанный на более зрелое потомство (возраст 21-35 дней). В экспериментах используется Т-образный лабиринт и оценивается совершаемая детенышем реакция выбора между рукавами, в которых находятся (а) мать либо чужая кормящая самка; (б) сибс либо чужой детеныш аналогичного возраста. Наиболее информативной оказалась регистрация стремления детеныша к установлению новых социальных контактов (к «социальной новизне»). Введение низких доз D1- и D2-антагонистов подавляло данную поведенческую составляющую без значимого влияния на двигательную активность. Применение эндоморфина-2 и бета-казоморфина-7 в этой ситуации оказалось неэффективно (в отличие от второй декады жизни). В 2012 г. нами также отработана модель нарушения развития и поведения потомства, вызванного пренатальной инъекцией беременным самкам высокой (нейротоксической) дозы вальпроевой кислоты. Подтверждено, что данный фармакологический подход можно рассматривать в качестве перспективного способа создания аутистическо-подобных расстройств деятельности нервной системы. В завершенной к настоящему времени серии экспериментов обнаружено, что введение новорожденным аналога АКТГ(4-7) гептапептида семакс в 1-14 дни жизни позволяет скомпенсировать значительную часть негативных последствий введения высокой дозы вальпроевой кислоты, в том числе – снижение стремления к «социальной новизне». Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности расширения клинического применения семакса на область аутистических расстройств развития.
2 1 января 2013 г.-31 декабря 2013 г. Нарушения материнско-детского взаимодействия и их пептидергическая коррекция, этап 2
Результаты этапа: В 2013 г. в рамках изучения особенностей материнско-детского взаимодействия и механизмов его нарушений нами продолжен поиск путей коррекции проявлений послеродовой депрессии экспериментальных животных – белых крыс. Как и в предыдущих сериях, высокую эффективность продемонстрировал налоксон – антагонист опиоидных рецепторов, в малых дозах оказавшийся способным не только усиливать материнскую мотивацию, но и противодействовать негативному влиянию D1-антагониста SCH 23390: налоксон предотвратил достоверное снижение количества подходов к новорожденным и их переносов. Еще один препарат, по литературным данным обладающий способностью активировать родительские реакции, - аргинин-вазопрессин. В 2013 г. были проведены опыты с его острым и повторным (1-6 дни после родов) введением кормящим самкам; рост количества подходов к детенышам и их переносов наблюдался при использовании дозы 10 мкг/кг (интраназально) в остром эксперименте. Известно, что однократное пренатальное введение вальпроевой кислоты (600 мг/кг на 13-й день беременности) негативно сказывается на многих аспектах зоосоциального взаимодействия потомства. В 2013 г. нами была проведена оценка выраженности родительских реакций у самок, пренатально получивших нейротоксическую дозу вальпроата. Впервые показано, что однократное пренатальное воздействие вальпроата, не затрагивая характеристик двигательной и исследовательской активности, негативно влияет на материнское поведение самок-потомков. При красном освещении наблюдалось достоверное ослабление как «активных», так и «пассивных» проявлений их родительской мотивации; при включении яркого света оказались затронуты только характеристики переносов крысят. В рамках анализа генетической составляющей послеродовой депрессии нами оценивались различия поведения кормящих самок крыс WAG/Rji и Wistar. Показано, что, несмотря на более высокую двигательную активность, животные линии WAG/Rij характеризуются меньшей выраженностью родительских реакций. В рамках изучения «детской» привязанности в конце первого месяца жизни экспериментальных животных нами проводилась оценка их поведения в тестах «взаимодействие с матерью и незнакомой самкой» и «взаимодействие с сибсом и незнакомым детенышем». Показано, что в группе WAG/Rij присутствуют следующие значимые отличия от контроля: уменьшение числа подходов к чужой самке, рост времени первого контакта с матерью, рост общего времени нахождения рядом с матерью. В целом «стремление к социальной новизне» у детенышей WAG/Rij значимо ниже, чем в контрольной группе. В 2012 г. аналогичные результаты нами были получены после пренатального введения высокой дозы вальпроевой кислоты. Тем интереснее, что при тестировании «детской привязанности» в возрасте 10 и 15 дней (оценка контактов со спящей наркотизированной матерью) группы животных с генетической моделью расстройств аутистического спектра (детеныши WAG/Rij) и моделью пренатальной патологии («вальпроатные» детеныши) продемонстрировали прямо противоположные отличия от контроля. В случае новорожденных WAG/Rij наблюдалось ослабление взаимодействия с матерью; в серии с тестированием последствий пренатального введения вальпроата – их патологическое усиление. Нейрофармакологический и, при наличии достаточного финансирования, нейрохимический анализ выявленных различий планируется провести в 2014 г. Кроме того, было продолжено исследование способности различных пептидных регуляторов ослаблять (устранять) последствия вальпроат-вызванной патологии. Показано, что введение новорожденным фрагмента бета-казеина молока бета-казоморфина-7 в 1-14 дни жизни позволяет частично скомпенсировать негативные последствий введения вальпроевой кислоты, в том числе – снижение стремления к «социальной новизне». Вместе с тем, эффекты фрагмента бета-казеина оказались менее выраженными, чем действие исследованного в 2012 г. гептапептида «семакс».
3 1 января 2014 г.-31 декабря 2014 г. Нарушения материнско-детского взаимодействия и их пептидергическая коррекция, этап 3
Результаты этапа: Материнско-детское взаимодействие представляет собой важнейшую составляющую поведения человека и всех высокоорганизованных животных, что определяет актуальность исследования его физиологических основ, механизмов нарушений и путей возможной нейрофармакологической коррекции. Ранее нами благодаря поддержке РФФИ (гранты № 02-04-48561 и № 08-04-01386) проведено изучение способности опиоидной и дофаминергической систем мозга влиять на поведение лактирующих самок и зависимые от матери реакции новорожденных экспериментальных животных. В рамках данного проекта с этой же точки зрения проанализирована активность ряда новых групп опиоидных пептидов, фрагментов вазопрессина, АКТГ и ноцицептина. Оценивались последствия однократного и повторного введения пептидов, прежде всего, в моделях состояния послеродовой депрессии (на фоне введения низких доз нейролептиков либо хронического стресса), а также в модели аутизма (пренатальная инъекция высокой дозы вальпроата). Как и ранее, высокую эффективность продемонстрировал налоксон – антагонист опиоидных рецепторов, в малых дозах оказавшийся способным не только усиливать материнскую мотивацию, но и противодействовать негативному влиянию D1-антагониста SCH 23390 (предотвратил достоверное снижение количества подходов к новорожденным и их переносов). Препарат усилил также выраженность материнского поведения в моделях сенситизации и гормональной имитации беременности, что подтверждает перспективность его клинического применения при различных (по генезу) типах материнской депрессии. Еще одно соединение, обладающее потенциальной способностью активировать родительские реакции, - аргинин-вазопрессин. Были проведены опыты с острым и повторным (1-6 дни после родов) введением его фрагмента кормящим самкам; рост количества подходов к детенышам и их переносов наблюдался при использовании дозы 10 мкг/кг (интраназально). Также оценивалась выраженность родительских реакций у самок, пренатально получивших нейротоксическую дозу вальпроата. Впервые показано, что воздействие вальпроевой кислоты, не затрагивая характеристик двигательной и исследовательской активности, негативно влияет на материнское поведение самок-потомков. В рамках изучения генетической составляющей послеродовой депрессии проанализированы различия поведения кормящих самок крыс WAG/Rji и Wistar. Показано, что, несмотря на более высокую двигательную активность, животные линии WAG/Rij характеризуются меньшей выраженностью родительских реакций. Зависимое от матери поведение детенышей оценивалось в опытах на 10-й и 15-й дни жизни крысят (контакты с наркотизированной матерью), а также в Т-образном лабиринте (возраст 21-35 дней; реакция выбора между матерью и чужой самкой). В последнем случае наиболее информативной оказалась регистрация стремления детеныша к «социальной новизне». Введение низких доз D1- и D2-антагонистов подавляло данную поведенческую составляющую без значимого влияния на двигательную активность; применение эндоморфина-2 и бета-казоморфина-7 было неэффективно (в отличие от второй декады жизни). Обнаружено, что введение новорожденным аналога АКТГ(4-7) гептапептида семакс в 1-14 дни жизни позволяет скомпенсировать значительную часть негативных последствий введения высокой дозы вальпроевой кислоты, в том числе – снижение стремления к «социальной новизне». Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности расширения клинического применения семакса на область аутистических расстройств развития. Сходные эффекты обнаружены в случае введения новорожденным фрагмента бета-казеина молока человека бета-казоморфина-7. Показано, что у детенышей крыс WAG/Rij наблюдаются уменьшение числа подходов к чужой самке, рост времени первого контакта с матерью, рост общего времени нахождения рядом с нею. В целом «стремление к социальной новизне» в этом случае значимо ниже, чем в контроле, что позволяет рассматривать детенышей WAG/Rij их в качестве генетической модели расстройств аутистического спектра. Проведен также томографический анализ характеристик ЦНС детенышей в случае вальпроатной модели аутизма (в том числе – после корректирующего воздействия регуляторных пептидов). В целом полученные результаты позволяют существенно прояснить роль пептидергических путей регуляции, с одной стороны, родительской мотивации кормящих самок, с другой – ориентированных на мать реакций новорожденных; наметить подходы к коррекции соответствующих поведенческих нарушений, наблюдаемых при целом ряде нейропатологий.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".