Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходовНИР

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 20 февраля 2014 г.-25 декабря 2014 г. Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов
Результаты этапа: В первый год реализации проекта была построена полноатомная модель лактатдегидрогеназы А на основе кристаллической структуры и произведен компьютерный отбор потенциальных ингибиторов из библиотек соединений с использованием методов докинга и структурной фильтрации. Проведено экспериментальное изучение влияния 13 отобранных соединений на активность лактатдегидрогеназы А, среди них два соединения, STL122184 и STK381370, проявили ингибирующую активность. Путем воздействия данными соединениями на клеточную линию HCT116 (рак толстой кишки) было обнаружено, что STL122184 способно индуцировать гибель опухолевых клеток. Проведено также молекулярно-динамическое моделирование комплекса лактатдегидрогеназы А с ингибитором STL122184, которое показало устойчивость водородных связей и гидрофобных взаимодействий с остатками активного центра. Таким образом, была продемонстрирована пригодность разработанной методики скрининга ингибиторов ЛДГ-А с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов, которая будет использована в проекте далее для оптимизации структуры отобранных соединений и поиска новых классов соединений.
2 4 марта 2015 г.-25 октября 2015 г. Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов
Результаты этапа: Обнаружен инибитор лактатдегидрогеназы нового класса, оказывающий селективное воздействие на изоформы фермента, подходящий для дальнейшей оптимизации структуры. Проведен биоинформатический анализ семейства лактатдегидрогеназ с целью выявления структурных особенностей изоформ в области активного центра, которые могут обуславливать селективность связывания ингибиторов.
3 9 марта 2016 г.-25 декабря 2016 г. Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов
Результаты этапа: Выявлен ингибитор ЛДГ-А с принципиально новой химической структурой. Особым достоинством ингибитора является селективность в отношении ЛДГ-А из скелетных мышц и ЛДГ-B из сердечной мышцы. Данное соединение открывает новый класс ингибиторов в медицинской химии, оно обладает невысокой молекулярной массой и хорошо подходит для дальнейших модификаций и наращивания структуры. Для увеличения эффективности воздействия ингибитора и его и аналогов на опухолевые клетки можно использовать производные с этерифицированной сульфогруппой, которые в клетке превращаются в активную, заряженную, форму.

Статьи по НИР

Доклады на конференциях по НИР