ИСТИНА

В настоящее время особо важное значение молекулярное моделирование приобрело в таких областях как биоинформатика и нанотехнологии, позволяя существенно сократить как материальные, так и временные затраты на разработку новых веществ и материалов с заданными свойствами. Компьютерные средства выявления веществ с заданными биологическими свойствами востребованы в таких областях, как фармопромышленность, сельское хозяйство, экотоксикология. Методы и материалы органической химии начинают широко применяться в полупроводниковой электронике и оптоэлектронике, где для создания полимеров, супрамолекул и молекулярных кристаллов с заданными свойствами принципиально необходимы методы молекулярного моделирования. Работа направлена на разработку и применение методов моделирования межмолеку-лярных и внутримолекулярных взаимодействий как в вакууме, так и в растворителях, прежде всего в воде, включая методы квантовой химии, молекулярной механики и молекулярной динамики.

Завершен очередной этап по разработке ингибиторов урокиназы (uPA) – совместно с факультетом фундаментальной медицины. Цель – разработка нового противоопухолевого лекарства на основе новых ингибиторов протеолитического центра урокиназы. Получен оригинальный низкомолекулярный ингибитор урокиназы, имеющий активность около IC50 = 5 микромолей. Опубликована соответствующая работа в зарубежном журнале с импакт фактором 2.7, защищена 1 кандидатская диссертация Каткова Е.В. «Применение методов молекулярного моделирования для разработки новых лекарств» по специальностям 03.01.02 – «Биофизика», 03.01.08 – «Биоинженерия», руководители Ф.И.Атауллаханов – доктор биологических наук и В.Б.Сулимов – доктор физ.-мат. наук (диссертационный совет Д501.002.11, созданный на базе физфака МГУ – председатель Твердислов В.А.). Впервые новый квантово-химический полуэмпирический метод PM7 применен для постпроцессинга при разработке новых ингибиторов, в частности – урокиназы. Этот метод интересен тем, что в нем впервые среди всех существующих полуэмпирических методов самосогласованным образом учитываются поправки на дисперсионные межмолекулярные взаимодействия и на водородные связи, отсутствующие в других полуэмпирических методах. Кроме того, в пакете MOPAC, в рамках которого реализован метод PM7, благодаря новому модулю MOZYME возможно проводить расчеты таких больших молекулярных систем как белки и их комплексы с лигандами без потери точности вычислений. В результате исследований показано, что метод PM7 лучше описывает взаимодействие белок-лиганд, чем использовавшееся нами до недавнего времени силовое поле MMFF94. Опубликована статья в журнале «Вычислительные методы и программирование». Разработана новая программа докинга TTDock на основе разложений тензоров большой размерности в формате тензорного поезда (Tensor Train) и с применением новых методов глобальной оптимизации, которые существенно ускорят поиск глобального минимума на многомерной энергетической поверхности белок-лиганд (совместно с Институтом Вычислительной Математики РАН – член-корр. Е.Е.Тыртышников). Проведено сравнение TTDock и программы докинга SOL, использующей генетический алгоритм докинга. Сравнение проводилось в одинаковых условиях (силовое поле, белки-мишени, лиганды) и показало, высокую эффективность программы докинга TTDock, которая в некоторых случаях демонстрирует более высокую эффективность докинга, чем программа SOL. Опубликована соответствующая статья в журнале «Вычислительные методы и программирование». Новый метод приближения больших плотных матриц, мультизарядовое приближение, был использован (совместно с Институтом Вычислительной Математики РАН – член-корр. Е.Е.Тыртышников) для программной реализации континуальной модели растворителя PCM (Polarized Continuum Model). В результате предложен новый алгоритм и его программная реализация решения уравнения для поляризационных зарядов на триангулированной поверхности, разделяющей молекулу и растворитель. При этом удалось получить ускорение в сотни раз по сравнению с обычными итерационными методами практически без потери точности. Опубликована соответствующая статья в журнале «Вычислительные методы и программирование». Разработана новая параллельная программа прямого (бессеточного) обобщенного докинга FLM (Finding Local Minima), работающая на основе метода Монте Карло. Главная цель при разработке этой программы – выявить основные факторы, влияющие на точность докинга – на точность позиционирования лиганда в активном центре белка мишени и на точность расчета свободной энергии связывания белок-лиганд, и, в конечном счете, существенно повысить эту точность без использования подгоночных параметров. Главной особенностью программы является то, что в ней не используется предварительно рассчитанная сетка потенциалов взаимодействия атомов лиганда с белком-мишенью. Такие сетки используются в большинстве программ докинга для ускорения расчетов, однако при этом вводятся существенные ограничения – невозможно учесть растворитель и нельзя учесть подвижность атомов белка. Программа FLM свободна от этих недостатков, и поэтому она называется программой прямого бессеточного докинга (прямой – непосредственно учитывающий в процессе докинга все потенциалы используемого силового поля и неявную модель растворителя без использования подгоночных параметров, которые используются практически во всех программах докинга). Программа FLM называется программой обобщенного докинга, потому что в ней находится не только один глобальный минимум потенциальной энергии белок-лиганд, но целый спектр низкоэнергетических локальных минимумов. Кроме того, в программе FLM свободная энергия связывания белок-лиганд вычисляется с использованием статистических сумм белка, лиганда и их комплекса в рамках мультигармоническиого приближения с учетом колебаний атомов. Программа FLM применена для детального исследования поверхности потенциальной энергии более двух десятков комплексов белок-лиганд. Столь подробное исследование проведено впервые в мире. Исследована возможность правильного докинга – позиционирования лиганда в белке-мишени и аккуратного расчета свободной энергии связывания белок-лиганд без подгоночных параметров. Написана статья и проводится работа по её публикации в приличном зарубежном журнале. Приняли участие в большом международном тестировании программ докинга CSAR-2014. При этом использовали программы докинга SOL и FLM. В настоящее время полученные нами результаты анализируются организаторами этого слепого тестирования. Проведены разработки методов, алгоритмов и программ, в том числе и для суперкомпьютеров, для применения технологии байесовских сетей в области экспертных систем персонифицированной медицины. Разработан оригинальный метод оптимизации байесовских сетей по числу узлов, и для нескольких заболеваний показано, что с его помощью можно существенно улучшить качество предсказания неблагоприятных исходов для пациентов, а также выявить критические для предсказания состояния пациентов параметры. Предложенная модель экспертной системы успешно реализована и применена для нескольких проблем персонифицированной медицины В том числе этот метод успешно применен для базы данных пациентов, перенесших острый коронарный синдром. Построены вероятностные модели для предсказания состояния таких пациентов через полгода и через полтора года. Надежность предсказания этих моделей достаточно велика – AUC составляет 0.80 и 0.76 для предсказаний на полгода и полтора года соответственно, а число прогностических параметров снижено с нескольких сотен до 17 и 16 соответственно. Эта работа выполнена совместно с ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс», Первый Московский Государственный Университет имени И.М.Сеченова, ФГУ «Учебно-научный Медицинский Центр» Управления Делами Президента РФ (профессор Д.А.Затейщиков) и опубликована в Journal of Applied Statistics. Аналогичный подход применен для прогноза исходов рака молочной железы в совместной работе с Московским государственным медико-стоматологическим университетом им. А.И. Евдокимова (доцент кафедры онкологии и лучевой терапии Г.П.Генс), и в результате разработаны соответствующие прогностические модели и выявлены важнейшие прогностические факторы. Работа опубликована в одном из старейших российских онкологических журналов. Наконец, байесовские сети были успешно применены для выявления генетические маркеров ассоциированных с факторами риска развития атеросклероза – совместно с ГНИЦ Профилактической Медицины (С.А. Бойцов, А.Н. Мешков). При этом осуществлялась работа с базой данных из 1200 пациентов, для каждого из которых было известно 196725 SNP, которые ранее в научной литературе ассоциировались с атеросклерозом. Оптимизация соответствующих байесовских сетей позволила повысить качество предсказания, величину AUC, до 0.90-0.95, и выявить от 10 до нескольких сотен важнейших прогностических параметров. Сделан устный доклад на международной конференции (Казань, 2014), опубликованы тезисы; работа по анализу и корректировке полученных результатов продолжается.