ИСТИНА

В работе представлено применение би- и трициклических каркасных фрагментов в дизайне и синтезе физиологически активных веществ с помощью таких стратегических приемов, как биоизостерическая замена атомов или группировок, ограничение конформационной подвижности молекулы соединения-лидера, создание «двойных лекарств», направленное увеличение липофильности веществ для улучшения их фармакокинетических характеристик.

Осуществлено несколько параллельных направлений исследований по использованию би- и трициклических каркасных и мостиковых группировок в дизайне физиологически активных веществ. 1. В рамках работ по применению мостиковых группировок для ограничения конформационной подвижности молекулы соединения-лидера: а) Проведен синтез и биотестирование на моделях ex vivo серии конформационно ограниченных аналогов серотонина на основе производных индола, аннелированных с бицикло[3.3.1]нонановыми и бицикло[3.2.1]октановыми мостиковыми фрагментами (как потенциальных антиэметических средств). б) Изучена необычная реакция легкого некаталитического окисления конформационно «жесткого» аналога гормона мелатонина экзо-(5´-метоксииндоло[2,3-b])бицикло[3.2.1]окт-2-ен-6-илацетама. в) Синтезирован каркасный аналог антигистаминного препарата с нейропротекторной активностью «Димебона» (полученное соединение обладает в 2.4 раза лучшей способностью влиять на мембранный потенциал митохондрий, чем исходный препарат). 2. Изучена предложенная авторским коллективом стратегии увеличения липофильности соединения-лидера путем «структурного включения» в каркас на примере создания ингибиторов фермента инозитмонофосфатазы и синтазы оксида азота. В ходе этих работ: а) получена новая серия эфиров фосфорной кислоты с каркасными спиртами и показано необычное протекание реакции Байера-Виллигера для 2-оксо-адамантан-1-ола; для 2-гидрокси-1-адамантилфосфата обнаружена слабая ингибирующая активность по отношению к инозитмонофосфатазе, б) проведено молекулярное моделирование и синтез 2-тиа-4-азабицикло[3.3.1]нон-3-ен-3-амина и 3-имино-2,4-диазабицикло[3.3.1]нонан-1-ола; новый тип гетероаналогов бицикло[3.3.1]нонана изучен методом РСА; показано, что 3-имино-2,4-диазабицикло[3.3.1]нонан-1-ол и 2-тиа-4-азабицикло[3.3.1]нон-3-ен-3-амин являются эффективными липофильными ингибиторами индуцибельной изоформы NO синтазы in vitro, и таким образом, потенциальными радиопротекторами пролонгированного действия. 3. С помощью молекулярного моделирования предложены оригинальные структуры мостиковых аналогов колхицина и каркасных аналогов винбластина и разработана шестистадийная схема синтеза 5-гидрокси-4-метокситрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-она из 1-(бензилокси)-4-бром-2-метоксибензола (через эпоксидирование по Кори–Чайковскому и внутримолекулярную циклизацию по Фриделю–Крафтсу). В ходе синтеза для арил-замещенного эпоксида обнаружена необычная реакция внутримолекулярной циклизации, сопряженная с одновременным восстановлением. Данная схема удобна для дальнейшего получения веществ с тубулин-направленной активностью. 4. Авторами обнаружен и изучен уникальный «двойной» механизм противоопухолевого действия соединений типа «адамантан–линкер–колхицин» (и их аналогов) и введен термин тубулокластин, характеризующий способность к образованию необычных кластеров. Синтезирована серия новых лигандов подобного типа на основе 2-метоксиэстрадиола. Показано, что тубулокластин в низких дозах эффективен против опухолевых клеток in vitro, а его использование in vivo приводит к значимому и достоверному увеличению продолжительности жизни экспериментальных животных. В целом, в результате выполнения проекта смоделированы, синтезированы, охарактеризованы и протестированы интересные и перспективные соединения, в структурах которых содержатся би- и трициклические каркасные и мостиковые группи-ровки. Продемонстрированы возможности успешного применения таких группировок для создания конформационно «жестких» соединений с антиэметической и ЦНС-направлен¬ной активностью, увеличения липофильности соединения-лидера с радиопротекторными свойствами и в дизайне физиологически активных веществ «двойного действия» с противоопухолевой активностью.