|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Структурный дизайн и новые методы синтеза функционализированных пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с высокой физиологической активностью в ряду новых производных изоксазолов, пиримидинов и пиримидин N-оксидовНИР
Structure design and novel methods of synthesis of functionalized five- and six-membered nitogen-containing heterocycles with high physiological activitiy in the series of novel derivatives of isoxazoles, pyrimidines and pyrimidine N-oxides
- Руководитель НИР: Аверина Е.Б.
- Участники НИР: Василенко Д.А., Гришин Ю.К., Дуева Е.В., Зефиров Н.А., Кузнецова Т.С., Осолодкин Д.И., Седенкова К.Н., Терехин А.В., Яшин Н.В.
- Подразделение: Кафедра медицинской химии и тонкого органического синтеза
- Срок исполнения: 1 января 2014 г. - 31 декабря 2016 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 14-03-00469
- Номер ЦИТИС: 01201454368
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Живые системы, медицинские технологии, медицинская химия и новые лекарственные средства
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
-
Рубрики ГРНТИ:
- 31.21.17 Реакционная способность
- 31.21.19 Общие синтетические методы
- 31.21.27 Гетероциклические соединения
-
Ключевые слова:
гетероциклизация, электрофильные алкены, гем – бромфторциклопропаны, фторзамещенные пиримидины и пиримидин n-оксиды, аминоизоксазолы
-
Описание:
В настоящем проекте предполагается выполнить большое экспериментальное исследование по изучению гетероциклизации широкого круга альфа, бета-ненасыщенных сложных эфиров, амидов, кетонов, фосфонатов под действием комплекса тетранитрометан-триэтиламин, в результате чего целенаправленным образом будет синтезирована большая серия ранее труднодоступных 5-нитроизоксазолов, содержащих функциональные группы и фармакофорные фрагменты в молекуле. 5-Нитроизоксазолы будут использованы для разработки препаративного региоселективного метода синтеза адамантансодержащих 5-аминоизоксазолов, потенциально обладающих высокой физиологической активностью. Будет систематически изучена реакция восстановления нитрозамещенных ароматических и гетероциклических соединений с участием растворителей, легко подвергающихся гомолизу СН-связи, приводящая к N-арил(гетарил)замещенным гидроксиламинам, содержащим фрагмент растворителя в молекуле. Будет изучена возможность варьирования всех компонентов найденной нами новой трехкомпонентной реакции гетероциклизации гем-бром(фтор)циклопропанов под действием нитрозирующего реагента с участием органических нитрилов, в результате чего будут разработаны универсальные препаративные методы синтеза неизвестных ранее 4-фторпиримидин N-оксидов различного строения. Эти соединения будут изучены в реакциях восстановления и ароматического нуклеофильного замещения, в результате чего будут разработаны методы синтеза практически значимых фтор- и аминозамещенных пиримидинов и пиримидин N-оксидов.
-
Abstract:
In present Project we supposed to accomplish the vast experimental investigation concerning the study of heterocyclization of various alpha,beta-unsaturated esters, amides, ketones, aldehydes, phosphonates by the treatment of complex tetraniromethane-triethylamine. We also planned to synthesized the large series of hardly accessible 5-nitroisoxazoles bearing the functional groups and pharmacophore fragments. 5-Nitroisoxazoles will be used for the synthesis of adamantine-containing 5-aminoisoxazoles, which are potential bioactive molecules. We planned the study of the reaction of the formation of 5-hydroxylaminoisoxazoles, containing ether fragment in molecule. We intend to investigate the novel three-component reaction of heterocyclization of gem-bromofluorocyclopropanes under the treatment with nitration/nitrozation reagents with the participation of nitriles. We planned to elaborated the preparative methods of synthesis of 4-fluoropyrimidine N-oxides bearing various substituents. These compounds will be investigated in the reaction of reduction and aromatic nucleophilic substitution, and the novel methods of synthesis of useful flouro- and aminosubstituted pyrimidines and pyrimidine N-oxides were elaborated.
-
Научный задел:
Данный проект продолжает наши исследования по разработке новых препаративных методов синтеза пяти- и шестичленных азот- и азот, кислород-содержащих гетероциклов на основе реакций гетероциклизации функционализированных алкенов, олефинов, содержащих малые циклы, а также высоконапряженных полиспироциклических соединений – триангуланов – под действием нитрующих и нитрозирующих реагентов. Ранее мы показали, что полинитрометаны являются эффективными реагентами для гетероциклизации непредельных соединений, и разработали удобные препаративные методы синтеза нитрозамещенных изоксазолидинов, изоксазолинов, пиперидинов, азиридинов. Недавно мы нашли новую реакцию гетероциклизации электрофильных алкенов под действием тетранитрометана в присутствии триэтиламина с образованием функционализированных 5-нитроизоксазолов, труднодоступных для синтеза ранее известными методами.В последнее время в нашей группе была найдена еще одна новая трехкомпонентная реакция гетероциклизации легкодоступных гем-бромфторциклопропанов под действием нитрозоний тетрафторбората с участием растворителя – органического нитрила, приводящая к неизвестным ранее 4-фторзамещенным пиримидин N-оксидам.В связи с этим в настоящем проекте предполагается выполнить большое экспериментальное исследование по изучению гетероциклизации широкого круга электрофильных алкенов, содержащих различные типы функциональных групп и фармакофорных фрагментов, под действием комплекса тетранитрометан-триэтиламин с целью разработки препаративных методов синтеза практически значимых гетероциклов.
-
Основные результаты:
1. На основе найденной нами новой реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса ТНМ-Et3N разработан эффективный региоселективный метод синтеза 5-аминоизоксазолов, содержащих дополнительные функциональные группы и фармакофорные фрагменты. Предложен оптимальный путь синтеза и получена серия неизвестных ранее 5-аминоизоксазолов заданной структуры, перспективных для изучения противовирусной активности. 2. Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее 5-гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)аминоизоксазолов на основе найденной нами реакции 5-нитроизоксазолов под действием дихлорида олова с участием растворителя – тетрагидрофурана. Показана перспективность данного класса соединений в качестве антиоксидантов и ингибиторов липоксигеназы. 3. Найдены условия хемоселективного нитрования 5-аминоизоксазолов, показано, что при использовании в качестве нитрующего реагента борфторида нитрония образуются 4-нитро-5-аминоизоксазолы, а при действии трифлата нитрония образуется продукт нитрования по аминогруппе. 4. Проведено систематическое изучение нитрующих и нитрозирующих реагентов в найденной нами новой трехкомпонентной реакции гетероциклизации гем-бромфторциклопропанов с участием растворителя – органического нитрила. Предложены новые эффективные реагенты гетероциклизации бромфторциклопропанов. 5. Разработан препаративный метод синтеза 4-аминозамещенных пиримидин N-оксидов и пиримидинов на основе реакций нуклеофильного замещения в соответствующих фторзамещенных гетероциклах, полученных трехкомпонентной гетероциклизацией бромфторциклопропанов под действием нитрозирующих или нитрующих реагентов в присутствии различных нитрилов. Была получена большая библиотека перспективных соединений для изучения противовирусной активности.
- Добавил в систему: Аверина Елена Борисовна
Источник финансирования НИР
| грант РФФИ |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 1 января 2014 г.-31 декабря 2014 г. | Структурный дизайн и новые методы синтеза функционализированных пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с высокой физиологической активностью в ряду новых производных изоксазолов, пиримидинов и пиримидин N-оксидов |
| Результаты этапа: Изучены новые аспекты найденной нами новой реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием тетранитрометана (ТНМ) в присутствии триэтиламина. Разработан универсальный препаративный метод, позволяющий конструировать 5-нитроизоксазолы с большим разнообразием заместителей и фармакофорных фрагментов, который включает ацилирование различных спиртов хлорангидридами ненасыщенных карбоновых кислот и последующую гетероциклизацию образующихся ненасыщенных сложных эфиров. Получена большая серия 5-нитроизоксазолов, содержащих адамантановый, бициклононановый и/или арильный фрагменты. Предложен оптимальный путь синтеза и получена серия неизвестных ранее 5-аминоизоксазолов заданной структуры, перспективных для изучения противовирусной активности. Разработан общий метод синтеза 5-гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)аминоизоксазолов на основе найденной нами реакции 5-нитроизоксазолов под действием дихлорида олова с участием растворителя – тетрагидрофурана. Получена серия гидроксиламинов с различными функциональными группами, в том числе, содержащими адамантановый фрагмент, показана перспективность данного класса соединений в качестве ингибиторов липоксигеназы. Найдены условия хемоселективного нитрования 5-аминоизоксазолов, показано, что при использовании в качестве нитрующего реагента борфторида нитрония образуются 4-нитро-5-аминоизоксазолы, а при действии трифлата нитрония образуется продукт нитрования по аминогруппе. Изучена возможность гетероциклизации гем-бром(фтор)циклопропанов под действием различных нитрозирующих и нитрующих реагентов, таких как нитрозоний борфторид, нитроний борфторид, нитроний трифлат, смеси азотной кислоты с минеральными кислотами, алкилнитраты, алкилнитриты, а также нитрилов, содержащих дополнительные функциональные группы. Найдены новые эффективные реагенты гетероциклизации гем-бром(фтор)циклопропанов - NO2OTf или смесь концентрированной HNO3 и CF3SO3H, обеспечивающие высокие выходы продуктов и позволяющие использовать в реакции, в том числе, нитрилы с дополнительными функциональными группами. Начато изучение синтетических подходов к полициклическим соединениям ряда пиримидина, которые предполагают использование в гетероциклизации бромфторциклопропанов, содержащих два дигалоциклопропановых фрагмента, и динитрилов различного строения. Разработан эффективный препаративный метод синтеза 4-аминозамещенных пиримидинов и пиримидин N-оксидов на основе реакций нуклеофильного замещения в соответствующих 4-фторзамещенных гетероциклах. Получена библиотека соединений, для которых выявлена противовирусная активность. | ||
| 2 | 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. | Структурный дизайн и новые методы синтеза функционализированных пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с высокой физиологической активностью в ряду новых производных изоксазолов, пиримидинов и пиримидин N-оксидов |
| Результаты этапа: В результате выполнения намеченных на 2015 год исследований были следующие результаты: 1) были изучены синтетические подходы к новым 5-нитро- и 5-аминоизоксазолам, содержащим функциональные группы и фармакофорные фрагменты (каркасные адамантановые и бициклононановые фрагменты, полиалкоксизамещенные ароматические заместители). Был синтезирован большой ряд ненасыщенных сложных эфиров, содержащих полициклические и ароматические заместители. В результате гетероциклизации полученных ненасыщенных сложных эфиров был получен ряд функционализированных 5-нитроизоксазолов, которые были изучены в реакциях восстановления нитрогруппы. Была синтезирована серия 5-аминоизоксазолов для изучения противовирусной и противоопухолевой активности. 2) Была показана возможность гетероциклизации молекул с несколькими реакционными центрами на примере диэфира акриловой кислоты и 1,4-бутандиола. Был получен бис(5-нитроизоксазол) - превый представитель ряда бис(изоксазолов), представляющих интерес для изучения биоактивности. 3) Были изучены новые аспекты реакции восстановления 5-нитроизоксазолов с участием растворителей, легко подвергающихся гомолизу СН-связи (тетрагидрофурана). Была получена серия 5-(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил))аминоизоксазолов, содержащих адамантановые фрагменты, для которых экспериментально была оценена общая антиоксидантная активность (ДФПГ-тест), ингибирующая активность по отношению к ферменту липоксигеназа (LOX-1), влияние на функции митохондрий. Выявлены соединения-лидеры, проявляющие активность в концентрациях ниже микромолярных. 4) Была систематически изучена найденная нами новая реакция гетероциклизации бромфторциклопропанов под действием нитрозирующих и нитрующих реагентов с участием органических нитрилов различного строения. Была изучена возможность введения в реакцию нитрилоы с дополнительной функциональной группой в молекуле, в том числе линейных динитрилов с различным числом метиленвых мостиков. В гетероциклизации были изучены бромфторциклопропаны полициклического строения, в том числе, содержащие два дигалоциклопропановых фрагмента. В результате был получен ряд новых функционализированных 4-фторпиримидин N-оксидов, в том числе полициклического строения. 5) Был изучен ряд диаминов в реакциях ароматического нуклеофильного замещения фторзамещенными пиримидин N-оксидами. На основе этих реакций впервые были получены бис(пиримидин N-оксиды), представляющие интерес для изучения противовирусной активности. 6) С учетом полученных на предыдущем этапе результатов был синтезирован ряд потенциально биоактивных 4-аминозамещенных пиримидин N-оксидов с объемным изопроприльным и трет-бутильным заместителями в 4-положении гетероцикла. | ||
| 3 | 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. | Структурный дизайн и новые методы синтеза функционализированных пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с высокой физиологической активностью в ряду новых производных изоксазолов, пиримидинов и пиримидин N-оксидов |
| Результаты этапа: Все запланированные на 2016 год работы были выполнены. В ходе выполнения Проекта был разработан синтетический подход к полициклическим соединениям ряда изоксазола, содержащим два и более фрагмента гетероцикла в молекуле. Для этой цели были изучены в реакциях ацилирования диолы ациклического строения, а также диолы, содержащие каркасный адамантановый или бициклононановый фрагмент, или ароматическое кольцо. Был получен ряд электрофильных диенов, которые затем были введены в реакции гетероциклизации под действием комплекса тетранитрометан-триэтиламин. В результате был разработан метод синтеза и были получены 5-нитроизоксазолы, содержащие два гетероциклических фрагмента в молекуле. На модельном примере бис-(5-изоксазола), содержащего линейный линкер, были найдены условия восстановления нитрогруппы. Было найдено, что под действием Na2S2O4 в присутствии уксусного ангидрида с хорошим выходом образуется соответствующий ацилированный по аминогруппам бис-(5-аминоизоксазол). Также была изучена возможность введения дополнительной нитрогруппы в 4-положение изоксазольного кольца, найдены оптимальные условия нитрования и получены певые представители 5-амино-4-нитроизоксазолов. На основе трехкомпонентной реакции гетероциклизации гем-бром(фтор)циклопропанов под действием нитрозирующих/нитрующих реагентов в присутствии органических нитрилов был разработан новый подход к полициклическим соединениям пиримидинового ряда и производным пиримидинов, содержащих два гетероциклических фрагмента. В частности, был разработан метод синтеза бис(бромфторциклопропанов) и бис-дигалогенциклопропанов, содержащих гем-бромфтор- и гем-дихлорциклопропановые фрагменты в молекуле. Полученные дигалогенциклопропаны были изучены в реакции гетероциклизации под действием концентрированных азотной и трифторметансульфоновой кислот с участием ацетонитрила, в результате чего был разработан синтеза пиримидин N-оксидов, содержащих дополнительный дигалогенциклопропановый фрагмент в молекуле. Также 4-фторпиримидин N-оксиды были изучены в реакциях ароматического нуклеофильного замещения с участием диаминов различного строения. Было показано, что реакция фторзамещенных гетероциклов с диаминами протекает постадийно с образованием продуктов моно- и дизамещения. В результате проведенных исследований был разработан метод синтеза 4-аминозамещенных пиримидин N-оксидов мономерного и димерного строения. | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".