ИСТИНА

В ходе работ по проекту основное внимание будет уделено применению полифункциональных малых циклов (циклопропанов, оксиранов, циклобутанов) в качестве удобных строительных блоков для получения гетероциклов различных классов, в том числе биоактивных веществ и их структурных аналогов. Синергизм различных типов реакционной способности разнообразных функциональных групп и легкость раскрытия малого цикла в таких субстратах предопределяют широкий спектр их превращений и позволяют разрабатывать one pot, домино-процессы, оригинальные схемы постмодификации с их участием. В этих атом-экономичных процессах может быть задействовано максимальное число реакционных центров, что в результате приводит к значительному увеличению молекулярной сложности в минимальное количество стадий. Методология проекта включает в себя: 1) поиск эффективных методов синтеза гетероциклических соединений на основе новых реакций полифункциональных малых циклов (в большинстве случаев для изучаемых классов гетероциклов уже задокументированы их биоактивные свойства); 2) использование разработанных методов для получения биоактивных соединений, в том числе в полном или формально полном синтезе природных соединений и синтетических лекарств, а также их структурных аналогов; 3) исследование различных типов биоактивных свойств синтезированных веществ. Актуальность тематики проекта обусловлена социальными запросами в разработке эффективных препаратов для лечения онкологических и бактериальных заболеваний, а также других лекарственных средств с различным спектром действия. Основная часть работ будет связана с изучением методов синтеза ранее неисследованных типов донорно-акцепторных циклопропанов и их реакционной способности по отношению к азотсодержащим нуклеофилам: первичным аминам и гидразинам различного строения. В структуру некоторых циклопропанов будут включены дополнительные функциональные группы (в донорный или акцепторный заместитель), способные при определённых условиях выступать в качестве новых реакционных центров. Многогранность поведения изучаемых субстратов в ряде случаев позволит нам разработать дивергентные схемы, обеспечивающие пути синтеза различных классов соединений. Раскрытие малых циклов азануклеофилами открывает пути к получению азотсодержащих гетероциклических структур. В данном проекте будут разработаны новые подходы к синтезу целого ряда различных классов азагетероциклов: производных 2-аминохинолинов, циклопропа[c]хинолинов, бензо[c]циклопропа[e]оксепинов, циклобутанов, тетрагидроиндено[1,2-c]пиран-5(1H)-онов, бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазолов, γ-пирролидонов, 2-амино-4,5-дигидрофуранов, 2-алкиламинофуранов, тетрагидрохинолинов, 1-аминопирролидин-2-онов и др. В ходе проекта будут предложены методы синтеза пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов и азааналогов эрго-алкалоидов. Кроме того, мы планируем разработать методы синтеза двух классов соединений, а именно бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазолов и производных пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов в асимметрическом варианте, используя приемы и достижения современного асимметрического катализа.

During the work on the project, the main attention will be paid to the use of polyfunctional small cycles (cyclopropanes, oxiranes, cyclobutanes) as convenient building blocks in the synthesis of heterocycles of various classes, including bioactive compounds and their structural analogs. The synergism of different types of reactivity of various functional groups and the ease of the small ring opening in such substrates predetermine a wide range of their transformations and allow the development of one pot, domino processes, and original post-modification schemes with their participation. These atom-economical processes can involve the maximum number of reaction centers, which ultimately leads to a significant increase in molecular complexity in a minimum number of steps. The project methodology includes: 1) search for effective methods for the synthesis of heterocyclic compounds based on new reactions of polyfunctional small rings (in most cases, bioactive properties have already been documented for the studied classes of heterocycles); 2) application of the developed methods for obtaining bioactive compounds, including in total or formal synthesis of natural compounds and synthetic drugs, as well as their structural analogues; 3) study of various types of bioactive properties of synthesized substances. The relevance of the project topic is conditioned by social demands for the development of effective drugs for the treatment of oncological and bacterial diseases, as well as other drugs with a different spectrum of action. The main part of the work will be related to the study of methods for the synthesis of previously unexplored types of donor-acceptor cyclopropanes and their reactivity toward nitrogen-containing nucleophiles: primary amines and hydrazines of various structures. Additional functional groups (in the donor or acceptor substituent) capable of acting as new reaction centers under certain conditions will be included in the structure of some cyclopropanes. The versatility of the behavior of the studied substrates in a number of cases will allow us to develop divergent schemes providing routes for the synthesis of various classes of compounds. Opening of small rings by azanucleophiles opens up ways to obtain nitrogen-containing heterocyclic structures. This project will develop new approaches to the synthesis of a number of different classes of azaheterocycles: derivatives of 2-aminoquinolines, cyclopropa[c]quinolines, benzo[c]cyclopropa[e]oxepines, cyclobutanes, tetrahydroindeno[1,2-c]pyran-5(1H)-ones, benzo[d]pyrrolo[1,2-a]imidazoles, γ-pyrrolidones, 2-amino-4,5-dihydrofurans, 2-alkylaminofurans, tetrahydroquinolines, 1-aminopyrrolidin-2-ones and others. During the project, methods for the synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinoline alkaloids and aza analogs of ergot alkaloids will be developed. In addition, we plan to develop methods for the chiral synthesis of two classes of compounds, specifically benzo[d]pyrrolo[1,2-a]imidazoles and derivatives of pyrrolo[2,1-a]isoquinoline alkaloids, using the techniques and achievements of modern asymmetric catalysis.

Создание новых способов С-С связи, разработка оригинальных эффективных методов синтеза малых молекул (низкомолекулярных органических молекул, способных проявлять биоактивные свойства), формирование сложных неизученных молекулярных скелетов, создание и расширение библиотек биоактивных веществ, поиск новых биоактивных соединений, направленный синтез алкалоидов остаются фундаментальными проблемами органической химии, медицинской органической химии и фармации. Изучение реакционной способности полифункциональных малых циклов в качестве перспективных субстратов позволит разработать новые методы синтеза различных фармакологически важных классов соединений. Разработанные в ходе проекта инновационные методы будут положены в основу синтеза физиологически активных соединений, в том числе будут использоваться в полном или формально полном синтезе природных соединений и синтетических лекарств, а также их структурных аналогов. Планируется в ряде случаем провести биоиспытания, выявить соединения-хиты и оценить их перспективы в качестве кандидатов в качестве химиотерапевтических средств. Характерные достоинства субстратов (легкость раскрытия напряженного малого цикла, селективность разрыва С-С связи малого цикла, достигаемая благодаря эффектам заместителей и различным способам активации, присутствие многих функциональных групп, обеспечивающих большое количество реакционных центров) позволяют использовать их в разработке разветвленных синтетических схем в рамках концепций, ориентированных на синтез разнообразных структур («diversity-oriented synthesis, DOS»), соединений, близких по структуре известным биоактивным природным соединениям («biology-oriented synthesis, BIOS») и псевдоприродных продуктов, объединяющих фрагменты природных соединений в новых расположениях или с новым типом замещения, которые недоступны для биосинтетических путей. В ходе проекта планируется показать принципиально новую способность илидов серы внедряться подобно карбенам по связи С-С, это явление будет всесторонне исследовано, а механизм будет детально изучен с помощью химических и квантово-химических экспериментов. Кроме этого, исследования асимметрических вариантов методов синтеза некоторых планируемых к изучению биоактивности классов соединений также будут соответствовать высокому уровню научных исследований современной органической химии.

Исследования коллектива в течение многих лет связаны с изучением химии малых циклов, разработкой новых методов синтеза гетероциклических соединений, изучением биоактивных свойств полученных соединений [1-40]. Основные усилия нашей группы были направлены на развитие новых методов синтеза разнообразных карбо- и гетероциклических соединений, в том числе природных физиологически активных соединений и их синтетических аналогов, на основе превращений донорно-акцепторных циклопропанов.

В ходе первого этапа работ по проекту предложены новые методы синтеза высокоактивированных полифункциональных малых циклов – спироаннелированных циклобутанов, донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих карбоксамидную группу, бензилзамещенных циклопропанов и бензилоксиранов. Эти напряженные малые циклы были использованы нами в качестве удобных строительных блоков для получения гетероциклов различных классов, в том числе биоактивных веществ и их структурных аналогов. На основе взаимодействия илидов серы и донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих индандионовый фрагмент, разработан диастереоселективный метод синтеза полифункциональных циклобутанов. Индуцируемые кислотами Льюиса реакции расширения цикла циклопропанкарбоксамидов положены в основу дивергентной методологии, открывающей пути к синтезу γ-пирролидоны, 2-амино-4,5-дигидрофуранов и 2-аминофуранов. На основе катализируемого кислотами Льюиса взаимодействия донорно-акцепторных циклопропанов и монозамещенных гидразинов разработаны хемоселективные подходы к синтезу замещенных гексагидропиридазин-3-онов и 1-аминопирролидин-2-онов, перспективных с точки зрения изучения биоактивных свойств.