ИСТИНА

За последние годы накоплено большое количество экспериментального материала, свидетельствующего о зависимости конформации и активности фактора фон Виллебранда от локальных гидродинамическим особенностях течения крови. При высоких скоростях сдвига (более 3000 с-1 ) мультимеры фактора Виллебранда начинают раскрываться – удлиняясь по потоку и, тем самым, увеличивая свою активность (т.к. большинство сайтов взаимодействия мультимерного белка с другими молекулами в его свернутой конформации недоступны для соответствующих лигандов). Было также продемонстрировано, что при наличии стеноза (т.е. сужения просвета сосуда) – возникающие продольные градиенты скорости течения (т.е. градиент скорости в направлении скорости) могут приводить к резкому раскрытию и вытягиванию мультимеров фактора Виллебранда, что приводит к увеличению скорости адгезии тромбоцитов, и, как следствие – к локальному увеличению скорости роста тромба. Результаты компьютерного моделирования динамики мультимера фактора Виллебранда в стационарном градиенте скорости течения жидкости показали, что вероятность раскрытия молекулы существенным образом зависит не только от величины градиентов скорости течения, но и от типа градиента течения (сдвиговый или ускоряющийся поток), причем в случае стеноза (а значит - при ускорении потока и наличии градиента скорости в направлении скорости течения), достаточно крупные мультимеры могут раскрываться уже при продольных градиентах скорости течения около 600 с-1. Несмотря на отдельные качественные предсказания моделей, полученные для случая стационарного градиента скорости течения, в настоящее время нет понимания динамики процесса раскрывания мультимеров фактора фон Виллебранда и количественных данных о зависимости этого процесса от размеров белка (т.е. числа мономеров в мультимере), скорости течения и локальных градиентах скорости. Тем не менее, такие данные необходимы как для развития фундаментальных представлений о механизмах регуляции роста тромбов, так и для успешного решения клинических задач: например, для создания менее инвазивных устройств, отвечающих за поддержку желудочков сердца.

In recent years, a large amount of experimental material has accumulated, indicating the dependence of the conformation and activity of the von Willebrand factor on the local hydrodynamic features of the blood flow. Despite the separate qualitative predictions of the models obtained for the case of the stationary gradient of flow velocity, there is currently no understanding of the dynamics of the process of revealing the multimers of the von Willebrand factor and quantitative data on the dependence of this process on the size of the protein (i.e., the number of monomers in the multimer) and local velocity gradients.

Получение теоретической зависимости средней степени раскрытия мультимера от таких параметров, как размер мультимера, величина и тип градиента скорости течения, а также время его действия.

Автором данной заявки в результате коллаборации с французскими исследователями (в рамках стипендии имени И.И. Мечникова, полученной от посольства Франции в Москве на выполнение совместного проекта в июле-сентябре 2015 года) были получены экспериментальные данные о влиянии стеноза на поведение фактора Виллебранда при различных скоростях потока крови в специально изготовленных проточных камерах разной геометрии. Полученные экспериментальные данные планируется использовать для калибровки разработанной в нашей лаборатории компьютерной модели динамики фактора Виллебранда. Данная модель позволяет исследовать конформационную динамику мультимера фактора Виллебранда в различных гидродинамических условиях. Формализм, применяемый в данной модели, в настоящее время широко используются при компьютерном моделировании полимеров в различных гидродинамических условиях: полимерная молекула описывается как набор связанных стоксовых сфер, динамика которых описывается модифицированным уравнением Ланжевена, учитывающим гидродинамические взаимодействия между сферами по методу Ротне-Прагера-Томакавы

Программный инструмент, позволяющий предсказывать динамику фактора Виллебранда в заданных гидродинамических условиях.