ИСТИНА

Постановка подобной комплексной работы предлагается впервые – от синтеза фосфатов кальция до in vivo исследований, – что позволит оценить перспективу использования полученных материалов для лечения пациентов с обширными дефектами мягких и костных тканей и восстановления поврежденных тканей. Проект направлен на решение актуальной задачи – разработку новых биосовместимых биорезорбируемых пористых матриксов для лечения поврежденных мягких и костных тканей. Актуальность исследований в области биорезорбируемых композиционных минерал-полимерных матриксов с контролируемой скоростью резорбции связана с ежегодно возрастающей потребностью медицины в новых материалах, предназначенных для регенерации дефектов костных и мягких тканей, сформировавшихся в результате травм и обширных операций, включая онкологические операции. Постановка подобной комплексной работы предлагается впервые – от синтеза фосфатов кальция до in vivo исследований, – что позволит оценить перспективу использования полученных материалов для восстановления поврежденных тканей при лечении пациентов с обширными дефектами мягких и костных тканей. Новизна тематики состоит в том, что впервые будут разработаны пористые матриксы из композиционных минерал-полимерных материалов на основе биосовместимых полимеров (метилцеллюлоза (МЦ) и ее производные, альгинат натрия (АЛГ), поливинилпирролидон (ПВП) и их смесей) с диспергированными в матрице полимера двойными замещенными трикальцийфосфатами (ТКФ). Для создания матриксов предполагается использовать экструзионную 3D-печать. Пористость будет варьировать в пределах 60‒90%, а размер пор – от нанопор (10‒50 нм) до макропор (50‒200 мкм). Полученные матриксы будут резорбироваться в жидкостях организма с выделением ионов кальция и фосфат-ионов, ионов стронция, антибактериальных ионов меди, цинка, марганца (+2), железа (+3), висмута кобальта, лантаноидов, а также нетоксичных продуктов деструкции полимеров. Ионы кальция и фосфат-ионы будут служить депо для создания новой костной ткани, а ионы с антибактериальными свойствами обеспечат защиту окружающих тканей от болезнетворной микрофлоры. Полимерная матрица обеспечит матриксам эластичность, нано- и микропоры в матриксе будут способствовать адгезии на поверхности матрикса протеинов, клеток остеобластов, а макропоры будут способствовать прорастанию в матрикс сосудов и способствовать улучшению резорбции матрикса в жидкостях организма. Для улучшения матриксных свойств поверхности впервые будет применена лазерная обработка поверхности. Впервые будут синтезированы двойные замещенные фосфаты кальция (включающие одновременно ионы стронция и железа (3+) (или один из ионов - меди, марганца, цинка, висмута, кобальта, лантаноидов) с использованием метода механохимической активации, а также твердофазного синтеза. Проведение замещения катиона кальция одновременно на два иона позволит придать материалу как антибактериальные свойства (за счет введения в ТКФ ионов меди, цинка, марганца, железа (3+), висмута, кобальта, лантаноидов), так и улучшить клеточную пролиферацию на поверхности матриксов за счет введения в ТКФ ионов стронция. Подходы, разработанные для создания материалов в рамках данного проекта, будут применимы для производства биосовместимых резорбируемых матриксов, востребованных в регенеративной медицине. Материалы, разработанные в процессе выполнения проекта, могут также использоваться курсах медицинского материаловедения в средних технических и высших учебных заведениях.

Such complex work is proposed for the first time-from the synthesis of calcium phosphates to in vivo studies, which will allow us to evaluate the prospects of using the obtained materials for the treatment of patients with extensive soft and bone tissue defects and the restoration of damaged tissues. The project is aimed at solving an urgent problem – the development of new biocompatible bioresorbable porous matrices for the treatment of damaged soft and bone tissues. The relevance of research in the field of bioresorbable composite mineral-polymer matrices with a controlled rate of resorption is associated with the annually increasing demand of medicine for new materials intended for the regeneration of bone and soft tissue defects formed as result of injuries and extensive operations, including oncological operations. This is the first time that such a complex work has been proposed – from the synthesis of calcium phosphates to in vivo studies – which will allow us to assess the prospects for using the obtained materials for the restoration of damaged tissues in the treatment of patients with extensive soft and bone tissue defects The novelty of the topic is that for the first time, porous matrices will be developed from composite mineral-polymer materials based on biocompatible polymers (methylcellulose (MC) and its derivatives, sodium alginate (ALG), polyvinylpyrrolidone (PVP) and their mixtures) with double substituted tricalcium phosphates (TCР) dispersed in the polymer matrix. To create matrices, it is planned to use 3D extrusion printing. The porosity will vary within 60–90%, and the pore size – from nanopores (10–50 nm) to macropores (50–200 microns). The resulting matrices will be resorbed in body fluids with the release of calcium and phosphate ions, strontium ions, antibacterial ions (copper, zinc, manganese (+2), iron (+3), bismuth, cobalt, lanthanides ions) as well as non-toxic products of polymer degradation. Calcium ions and phosphate ions will serve as a depot for the creation of new bone tissue, and ions with antibacterial properties will protect the surrounding tissues from pathogenic microflora. The polymer matrix will provide the matrices with elasticity, the nano-and micropores in the matrix will promote the adhesion of proteins and osteoblast cells on the matrix surface, and the macropores will promote the germination of blood vessels into the matrix and improve the matrix resorption in body fluids. For the first time, laser surface treatment will be used to improve the matrix properties of the surface. For the first time, double substituted calcium phosphates (including both strontium and iron (3+) ions (or one of the ions – copper, manganese, zinc, bismuth, cobalt, lanthanides) will be synthesized using the method of mechanochemical activation, as well as solid-phase synthesis. The replacement of the calcium cation with two ions simultaneously will give the material both antibacterial properties (due to the introduction of copper, zinc, manganese, iron (3+), bismuth, cobalt, and lanthanides into the TCР), and improve cell proliferation on the matrix surface due to the introduction of strontium ions into the TCР. The approaches developed for the creation of materials within the framework of this project will be applicable for production of biocompatible resorbed matrices that are in demand in regenerative medicine. The materials developed in course of the project can also be used in medical materials science courses in secondary technical and higher educational institutions.

1. Будет установлено влияние скорости и времени вращения планетарной мельницы, природы катиона-заместителя, температуры термообработки на синтез двойных катион-замещенных ТКФ (где один из катионов – стронций, а второй катион – медь, цинк, марганец, железо, висмут, кобальт, лантаноиды), и концентрация ионов-заместителей варьирует в пределах 1–5 % масс. 2. Будут исследованы двойные замещения ионов кальция в ТКФ одновременно ионами стронция и ионами с антибактериальлными свойствами (меди, цинка, марганца (+2), железа (+3), висмута кобальта, лантаноидов) с применением современных методов исследования – ЭПР, ЯМР и Мессбауэровской спектроскопии, а также РФА, ИК спектроскопии. 3. Будет изучено влияние катионов-заместителей и их количества на параметры твердофазного и гетерофазного синтезов: скорость оборотов и время активации в планетарной мельнице, время и температура термообработки. 4. Будет изучено влияние вида и количества катионов-заместителей на процесс высокотемпературного синтеза: температуру и длительность обжига, необходимость изотермических выдержек, на морфологию и микроструктуру керамических порошков из двойных замещенных фосфатов кальция. 5. Будет исследовано влияние параметров синтеза композиционных материалов на основе полимеров (ПВП, МЦ и ее производные, АЛГ и смеси этих полимеров) с двойными замещенными ТКФ (содержащие одновременно ионы стронция и ионы с антибактериальлными свойствами (меди, цинка, марганца (+2), железа (+3), висмута кобальта, лантаноидов) и керамическими гранулами из вышеперечисленных двойных замещенных ТКФ на микроструктуру композиционных минерал-полимерных материалов. 6. Будут изучены механические характеристики пленочных (2D) материалов, полученных из различных биоразлагаемых полимеров, установлено влияние количества и размеров керамических частиц двойных замещенных ТКФ на прочностные характеристики этих материалов. 7. Будет изучено влияние модификации поверхности минерал-полимерных пленок с помощью лазерного излучения на их матриксные свойства. 8. Будет изучено влияние параметров 3D печати на структуру полимерных и композиционных материалов, пористость и размер пор, скорость их растворения в жидкостях, моделирующих жидкости организма. 9. Будет изучено влияние гамма-облучения на частичное сшивание и скорость растворения полимеров (ПВП, МЦ и ее производные, АЛГ и смеси этих полимеров) без ТКФ и с содержанием ТКФ в жидкостях, моделирующих жидкости организма (физиологический раствор, раствор Рингера). 10. Будет изучена резорбция композиционных материалов из полимеров с двойными замещенными ТКФ в различных модельных жидкостях (физиологический раствор, раствор Рингера). 11. Будет изучена антибактериальная активность композитов из полимеров (ПВП, МЦ и ее производные, АЛГ и смеси этих полимеров) с ТКФ по отношению к штаммам патогенных бактерий (P. aeruginosa, S. aureus, E. Coli и C. albicans). 12. Будут проведены in vitro исследования (на фибробластах человека и стволовых клетках) пленочных композиционных материалов из полимеров (ПВП, МЦ и ее производные, АЛГ и смеси этих полимеров) с ТКФ. 13. Подобные исследования будут проведены впервые и позволят внести вклад в развитие отечественного медицинского материаловедения. Полученные результаты будут патентоспособными: в результате выполнения работ по данному проекту планируется получить не менее 3 патентов на изобретения. По результатам выполнения работ по проекту через 3 года планируется защитить 2 диссертации на соискание ученой степени кандидата технических/химических наук и одну докторскую диссертацию.

Коллектив участников проекта включает ученых из различных научных институтов, имеющих опыт работы в области создания материалов медицинского назначения, исследования их физико-химических и биологических свойств. Так, сотрудники ИМЕТ РАН Фадеева И.В., Форысенкова А.А., имеют опыт синтеза фосфатов кальция разного состава, включая замещенные формы фосфатов кальция. Фадеевой И.В. в соавторстве с другими сотрудниками ИМЕТ РАН разработаны несколько способов синтеза фосфатов кальция, в том числе, катион-замещенных форм ТКФ и ГА.