ИСТИНА

В рамках настоящего проекта будут разработаны синтетические подходы к двум новым структурным типам производных изоксазола: краун\азакраунсодержащим 5-стирилизоксазолам и BF2-комплексам (изоксазолил)замещенных 1,3-дикетонов. Такие соединения представляют интерес для использования в качестве молекулярных сенсоров и флуорофоров с ценными фотофизическими свойствами, а также для изучения различных типов биологической активности. Такие сенсоры могут быть использованы для изучения молекулярных процессов в клетках и, как следствие, помочь в разработке новых лекарственных препаратов.

Isoxazole represents an important class of five-membered N,O-heterocycles that is a widely used in organic synthesis and medicinal chemistry. The increased interest in the isoxazole heterocycle can be explained by the facts, that the isoxazole framework is present in the natural compounds (ibotenic acid, muscimol), various drugs (oxacillin, cloxacillin, leflunomide, isocarboxazid, etc.). Also isoxazole-containing compounds are used in agriculture and technology. The electronic nature of the isoxazole ring also makes it possible to use these compounds as a part of π-conjugated structures with fluorescent properties, along with low toxicity of a majority of isoxazole derivatives, these heterocycles can be used for the study of biological objects. Thus, the research of novel fluorescent sensors bearing isoxazole cycle is an actual problem and a new direction of organic and medicinal chemistry. In the course of the experimental work of the Project, it is proposed to develop synthetic approaches to two novel structural types of isoxazole derivatives: crown/aza-crown substituted 5-styrylisoxazoles and BF2-complexes of isoxazol substituted 1,3-diketones. These compounds are of interest for use as molecular sensors and fluorophores with valuable photophysical properties, as well as for studying various types of biological activity. The research will include the main directions listed below. A general method for the synthesis of 5-styrylisoxazoles containing a crown ether moiety at position 5 of the heterocycle will be developed using the condensation reaction of 3 aryl\hetaryl-5-methyl-4-nitroisoxazoles with crown-containing aromatic aldehydes. To synthesize 5-styrylisoxazoles containing a crown ether moiety at position 3 of the heterocycle two synthetic approaches will be examined. The first approach is based on the cross-coupling reaction of 5-methyl-4-nitroisoxazoles bearing a (halogen)aryl moiety at position 3 of the heterocycle with aza-crown ethers and subsequent use of the resulting products in condensation reactions with aromatic aldehydes. The second approach involves the preparation of 4-nitroisoxazole-3-carboxylic acid amides by the acylation reaction of azacrown ethers, cyclen and cyclam derivatives and the use of the resulting amides in the condensation reactions with aromatic aldehydes. It is also proposed to develop a method for the synthesis of previously unknown isoxazole-containing 1,3-diketones and BF2-complexes based on them. For this purpose, ester condensation reactions of aromatic or heterocyclic methyl ketones with isoxazole-3-carboxylic acid esters with various substituents and functional groups in position 5 of the heterocycle will be used. To estimate the impact of substituents in position 4 of the isoxazole ring on the photophysical and sensory properties of BF2-complexes of 1,3-diketones, it is planned to obtain esters of 4-aryl- and 4-alkynyl-isoxazole-3-carboxylic acid using the cross-coupling reactions of the corresponding 4-halogen-substituted isoxazoles. To obtain fluorescent sensors for anions, a BF2-complex of 1,3-diketone containing pyrrole and isoxazole fragments will be synthesized. To this end, we propose a synthetic scheme that includes the synthesis of 3-(pyrrol-2-yl)-4-nitroisoxazole, its subsequent reaction with malonic acid chloride to form 1,3-diketone, and the final formation of the corresponding BF2-complex. For the synthesized fluorescent sensors based on isoxazole, photophysical and sensory properties will be studied in detail, as well as a screening of biological activity will be carried out. In particular, it is planned to record absorption and fluorescence spectra, study the sensory properties with respect to metal cations: Li, K, Na, Mg, Ca, Ba, Al, Cr, Fe, Co, Ni, Mn, Fe, Cu, Cd, Pb, Ag, Hg, Y, Ga, In, Sr, to anions (F, Cl, Br, I, AcO) and srudy the anticancer, antibacterial, antifungal, antiviral activities of obyained compounds. The obtained information will make it possible to estimate the effect of heterocyclic fragments on the fluorescent properties and would be valued to targeted synthesis of structures with unique physicochemical properties necessary for use in fluorescence microscopy.

ходе выполнения Проекта будет проведено многоплановое исследование, включающее: 1) разработку синтетических подходов к получению новых 5-стирилизоксазолов, содержащих краун\азакраун-эфирные фрагменты в положениях 3 и\или 5 гетероцикла, в результате чего будут получены производные изоксазола с флуоресцентными и сенсорными свойствами; 2) разработку метода синтеза ранее неизвестных BF2-комплексов изоксазолсодержащих 1,3-дикетонов, представляющих интерес в качестве флуоресцентных сенсоров и соединений для биомедицинских исследований методом флуоресцентной микроскопии; 3) синтез представительных серий новых производных изоксазола, для которых будут детально изучены фотофизические и сенсорные свойства, а также проведен скрининг различных типов биологической активности В результате выполненной экспериментальной работы по Проекту будут впервые получены селективные флуоресцентные молекулярные сенсоры на основе краун\азакраунсодержащих стирилизоксазолов, которые могут быть использованы, в том числе, для изучения роли катионов металлов в регуляции биологических процессов в живых клетках. Также будет получена библиотека неизвестных ранее дифторборных комплексов изоксазолсодержащих 1,3-дикетонов, которые могут быть использованы в качестве флуоресцентных красителей, а также в качестве сенсоров на анионы. Изучение фотофизических свойств (спектров поглощения и флуоресценции) флуорофоров на основе изоксазола позволит получить данные, имеющие фундаментальное значение для оценки влияния гетероциклических фрагментов на флуоресцентные свойства соединений, а также позволит направленно синтезировать структуры с уникальными физико-химическими свойствами, необходимыми для использования во флуоресцентной микроскопии. Для синтезированных в работе производных изоксазола будет проведен скрининг антибактериальной, противогрибковой, противовирусной и противораковой активности.

К настоящему времени имеется следующий научный задел: 1) Разработан общий препаративный метод синтеза ранее труднодоступных 5-нитроизоксазолов, содержащих дополнительные функциональные группы в положении 3 гетероцикла, на основе новой реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса тетранитрометан-триэтиламин. 2) Разработан общий препаративный метод синтеза 3-арил\гетарил-4-нитроизоксазолов, содержащих различные алкильные или арильные группы в положении 5 гетероцикла, на основе найденной реакции гетероциклизации арилзамещенных винилкетонов под действием трет-бутилнитрита в среде диоксан-вода. 3) С использованием реакций ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы 5-нитроизоксазолов создана универсальная стратегия функционализации изоксазольного цикла, позволяющая синтезировать широкий спектр практически значимых полифункционализированных гетероциклов, представляющих интерес для органической и медицинской химии. 4) На основе реакций восстановления нитрогруппы 5-нитроизоксазолов был разработан региоселективный методы синтеза 5-аминоизоксазолов и неизвестных ранее 5-гидроксиламиноизоксазолов, содержащих тетрагидрофурановый фрагмент в молекуле. 5) Разработаны критерии ЯМР спектральных отнесений, изучена проблема региохимии замещенных нитроизоксазолов и их производных. 6) Для серий различных производных изоксазола, синтезированных с использованием разработанных нами методов, было проведено исследование антибактериальной, противогрибковой, противовирусной, противоопухолевой, антиоксидантной и нейропротекторной типов активности, в результате чего был найден ряд активных структур, представляющих интерес для дальнейшего поиска соединений-лидеров.