ИСТИНА

Модельное исследование физико-химических основ применения наносенсибилизаторов (наночастиц металлов и оксидов металлов), являющихся перспективными для медицинского применения, а также их радиационно-химический синтез и модификация

Currently, the treatment of cancer is one of the main problems of medicine. In many cases, radiation therapy is used to treat cancer, and sometimes it is the only effective option. At the same time, the effectiveness of radiation therapy is limited by the dose load on healthy tissues and the sensitivity of tumor cells to radiation. A very promising solution is the combination of radiation therapy with radiosensitizing drugs. As radiosensitizers, in recent years, attention has been drawn to nanoparticles containing elements with a high atomic number relative to soft biological tissues. This is especially important when using X-ray radiation, which is characterized by a very strong dependence of absorption coefficients on atomic number. Since the radiosensitizing effect of nanoparticles (usually described in terms of "physical" and "chemical" amplification) is due to a combination of an increase in absorbed dose, generation of secondary radiation, and an increase in the radiation-chemical yield of free radicals, it is desirable to combine all possible types of amplification to increase the effectiveness of nanosensitizers, which requires study. the influence of various factors. Thus, it is obvious that the stated direction of research is of key importance for the development of a rational basis for radiotherapy. In addition, the establishment of the mechanisms of action of nanosensitizers upon exposure to ionizing radiation can be useful for many other applications, in particular, the radiation-chemical synthesis of nanomaterials, nuclear waste processing, and catalysis. Despite the fact that radiosensitizers based on metals and metal oxides are being actively studied for use in medicine, and some of them are undergoing clinical trials, the fundamental problem of the reasonable choice of nanosensitizers for radiotherapy is far from being finally resolved and attracts the attention of specialists in the field of chemistry, physics and biology. Over the past twenty years, only a few isolated attempts have been made to fill the gap in comparing the radiosensitizing ability of various metal and oxide nanoparticles. Undoubtedly, an urgent task is also the search for new effective approaches to the preparation of composite nanosensitizers based on metal and oxide particles coated with a shell of biocompatible macromolecules. Within the framework of this project, it is planned to (1) for the first time conduct systematic comparative studies of the mechanisms of sensitization of the action of X-rays using simple and universal model systems based on the original version of the spin trap technique; (2) to synthesize and characterize fundamentally new nanocomposite materials based on metal and metal oxide nanoparticles with a macromolecular shell using radiation-chemical approaches. It is expected that the implementation of this project will make it possible to obtain fundamentally new data on the mechanisms of physical and chemical enhancement upon irradiation in the presence of metal and metal oxide nanoparticles, including those coated with biocompatible polymers, and to develop and substantiate new methods for their production. At the same time, one of the main objectives of the project is to create a scientific foundation for the subsequent conduct of complex interdisciplinary research with the participation of specialists in various fields (physical chemistry, radiation chemistry, biophysics, fundamental medicine), ultimately focused on solving problems of great applied and social importance.

Ожидается, что выполнение проекта в целом позволит получить принципиально новые фундаментальные данные о механизмах физического и химического усиления радиационных эффектов при действии рентгеновского излучения на модельные водно-органические системы в присутствии наночастиц металлов и оксидов металлов, получить новые растворимые нанокомпозиты на основе металлических и оксидных частиц, покрытых полимерной оболочкой, и протестировать их наносенсибилизирующие свойства при использовании рентгеновского излучения. По завершении проекта планируется сформулировать физико-химические основы применения наносенсибилизаторов для направленного действия облучения на опухоли и предложить конкретные материалы (составы) наночастиц, согласно выработанным критериям, для тестирования их на реальных биологических объектах. Основные ожидаемые результаты проекта: - разработка обоснованной схемы радиационно-химических превращений в водно-органической среде, содержащей наночастицы металлов и оксидов металлов; - сравнительный анализ полученных результатов для различных наночастиц и их интерпретация в терминах физического и химического усиления; - получение новых нанокомпозитных материалов на основе металлических и металлооксидных наночастиц, покрытых оболочкой из макромолекул с использованием радиационно-химических подходов, а также тестирование их сенсибилизирующих свойств применительно к рентгеновскому излучению с энергией 10 – 50 кэВ.

В основу проекта положен комплексный подход, основанный на принципах радиационной химии для разработки направленного дизайна новых нанорадиосенсибилизаторов на основе металлических частиц и металлооксидных частиц, покрытых оболочкой из синтетических биосовместимых макромолекул, исследования механизмов их действия и оптимизации характеристик. В качестве основного метода исследования эффективности наносенсибилизаторов для генерации радикалов будет использован метод спиновых ловушек, основанный на количественном определении радикалов, образующихся из органических компонентов в концентрированных водно- органических растворах под действием ионизирующего излучения, методом ЭПР спектроскопии. Этот подход был нами апробирован на примере наночастиц оксида гафния и золота [E.S. Shiryaeva et al., J. Phys. Chem. C, 2019, 123, 27375−27384; E.S. Shiryaeva, et al., Radiat. Phys. Chem., 2022, 193, 109998; doi.org/10.1016/j.radphyschem.2022.109998]. Его преимуществами являются, во-первых, одностадийность реакции между радикалом, полученным радиолитическим путем, и спиновой ловушкой, во-вторых, возможность захвата всех образовавшихся радикалов при достаточной концентрации спиновой ловушки, и, в-третьих, непосредственное определение с помощью ЭПР спектроскопии абсолютного выхода этих аддуктов.