|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Новый подход к конструированию остеоиндуктивной биокерамики сложного состава и архитектуры на основе стабилизированных глазеритоподобных фазНИР
New paradigm in osteoinductive bone-grafts: bioceramics of complex chemical composition and architecture based on heavily-doped stabilized glaserite-like phases
- Руководитель НИР: Путляев В.И.
- Ответственные исполнители: Евдокимов П.В., Ларионов Д.С., Тихонов А.А., Филиппов Я.Ю.
- Участники НИР: Битанова В.А., Голубчиков Д.О., Ларионов Д.С., Леонтьев Н.В., Мурашко А.М., Преображенский И.И., Щербаков И.М.
- Подразделение: НИЛ неорганического материаловедения
- Срок исполнения: 18 мая 2022 г. - 31 декабря 2024 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 22-19-00219
- Номер ЦИТИС: 122053000023-4
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Функциональные материалы, наноматериалы и технологии
- Приоритеты и перспективы НТР Российской Федерации согласно Стратегии НТР РФ: переход к передовым цифровым, интеллектуальным технологиям
- ПН России: Индустрия наносистем
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
- Критическая технология России: Технологии получения и обработки функциональных наноматериалов
-
Рубрики ГРНТИ:
- 61.35.29 Керамика
- Классификатор OECD: Неорганическая и ядерная химия
-
Ключевые слова:
стереолитографическая 3d-печать, костный имплантат, резорбируемость, остеоиндуктивность, остекондуктивность, тканеинженерная конструкция
osteoinduction, scaffold for tissue engineering, bone implant, resorbability, osteoconductivity, stereolithography 3d-printing -
Описание:
Проект направлен на разработку физико-химических и инженерных основ создания высокопроницаемых клеточных носителей из керамики и композитов для применения в тканевой инженерии. В настоящей заявке рассматривается частная, но достаточно востребованная область - реконструкция костной ткани с помощью остеокондуктивных матриксов сложного химического состава и архитектуры. Сложный химический состав матрикса является ключевой характеристикой, наделяющей материал комплексом биологических свойств и определяющей поведение такого матрикса в процессе резорбции в организме. Включение в состав биокерамики помимо основных макроэлементов других, в том числе, микроэлементов, позволяет а) стабилизировать полиморфные модификации с необходимым уровнем резорбции (т.е. скоростью поступления биохимически активных элементов в организм), б) поступление в организм элементов, включенных в определенные биохимические процессы, позволяет целенаправленно активировать именно эти процессы, связанные с регенерацией костной ткани. Междисциплинарной задачей данного проекта является разработка научных основ конструирования и формирования остеиндуктивной биокерамики сложного состава и архитектуры на основе стабилизированных высокотемпературных фаз с глазеритоподобной структурой. Для решения поставленной задачи необходимо: 1) выбрать набор макро- и микроэлементов для формирования состава имплантата; определить возможный набор кристаллических структур для адаптации выбранного набора элементов; при необходимости исследовать фазовые отношения при высоких температурах и оценить возможность стабилизации высокотемпературных фаз; 2) разработать методы синтеза порошкового прекурсора, пригодного для изготовления макропористой керамики методами 3D-печати; 3) оценить термическую устойчивость синтезированного порошкового прекурсора к фазовому расслоению и разработать методов спекания порошка для получения керамики; 4) оценить растворимость керамики сложного состава в модельных реакциях в растворах при различных значениях рН; 5) выбрать тип архитектуры остеокондуктивного каркаса композита (простая решетка или трехмерная поверхность), исходя из соображений высокой физической проницаемости и условий его дальнейшего медицинского применения; 6) наиболее реалистичным способом изготовления остеокондуктивного имплантата с заданным требованиями разрешением деталей (не хуже 50 мкм) является стереолитографическая 3D-печать; в этой связи необходимо определить состав фотосуспензии (тип мономера, фотоинициатор, добавки, степень наполнения порошком прекурсора) и отработать основные параметры стереолитографической трехмерной печати; 7) провести токсикологические исследования полученного материала для определения его безопасности (цитотоксичности) 8) провести изучение поведения материала и его биологических свойств на модели клеточных культур in vitro и подготовка к исследованиям in vivo при внедрении его в дефект костной ткани лабораторных животных для изучения особенностей остеогенеза.
-
Abstract:
he project aims to develop physicochemical and engineering foundations for the creation of highly permeable cell carriers made of ceramics and composites for tissue engineering applications. The present application deals with a private but quite demanded field - bone tissue reconstruction using osteoconductive matrices of complex chemical composition and architecture. The complex chemical composition of the matrix is a key characteristic that endows the material with a set of biological properties and determines the behavior of such a matrix in the resorption process in the body. Inclusion of other, including microelements, besides the main macro elements into the composition of bioceramics allows to a) stabilize polymorphic modifications with the required level of resorption (i.e. the rate of biochemically active elements entry into the body), b) entry into the body of elements included in certain biochemical processes allows to purposefully activate these very processes related to bone tissue regeneration. The interdisciplinary task of this project is to develop scientific bases for design and formation of osteoinductive bioceramics of complex composition and architecture on the basis of stabilized high-temperature phases with glaserite-like structure. In order to solve the task it is necessary to: 1) select a set of macro- and microelements to form the implant composition; determine a possible set of crystal structures to adapt the selected set of elements; if necessary, investigate phase relations at high temperatures and evaluate the possibility of stabilizing high-temperature phases; 2) develop methods of synthesis of powder precursor suitable for manufacturing of macroporous ceramics by 3D printing methods; 3) evaluate the thermal stability of the synthesized powder precursor to phase separation and develop methods for sintering the powder to produce ceramics; 4) evaluate solubility of ceramics of complex composition in model reactions in solutions at different pH values; 5) choose the type of architecture of the composite osteoconductive framework (simple lattice or three-dimensional surface) based on the considerations of high physical permeability and conditions of its further medical application; 6) the most realistic way to manufacture an osteoconductive implant with the required resolution of details (not worse than 50 µm) is stereolithographic 3D printing; in this connection it is necessary to determine the composition of the photo suspension (type of monomer, photoinitiator, additives, degree of precursor powder filling) and work out the basic parameters of stereolithographic 3D printing; 7) conduct toxicological studies of the obtained material to determine its safety (cytotoxicity) 8) study the behavior of the material and its biological properties on the model of cell cultures in vitro and prepare it for in vivo studies when introducing it into the defect of laboratory animals' bone tissue to study the peculiarities of osteogenesis.
-
Планируемые результаты:
В результате выполнения проекта будут созданы принципиально новые керамические костные имплантаты, обладающие помимо обычного для такого рода материалов набора свойств: а) достаточной механической прочности, б) остекондуктивности – способствование прорастанию костной ткани внутрь имплантата за счет особой архитектуры изделия, в) резорбируемости – способностью растворению в среде организма и замещению новой костной тканью, также и новыми качествами, проистекающими из их сложного химического состава, для стимулирования и терапии недоступных современной биокерамике остеоиндуктивных и других явлений, сопутствующих образованию, росту и ремоделированию кости: (1) дифференцировки стволовых клеток в остеогенную линию, обеспечивающей «запуск» процесса костеобразования; (2) остеогенеза – в смысле основных стадий роста и ремоделирования кости, включая функционирование специализированных клеток кости – остеобластов и остеокластов, а также развития процесса минерализации костного матрикса; (3) ангиогенеза – развития сети кровеносных сосудов для снабжения растущей кости питательными веществами; (4) иммунного ответа – развития воспалительной реакции; (5) создание асептического фона – предотвращения развития бактериальных пленок и покрытий. Традиционная биокерамика, обладающая простым химическим составом с опорой на основные биогенные элементы (кальций, фосфор, кислород), имеет ограниченные возможности совершенствования своих функциональных характеристик. Усложнение химического состава неорганического матрикса находится в русле развития подхода регенеративной медицины – стимулировать организм к выработке необходимых для терапии веществ (организм как фабрика лекарственных препаратов). Включение в состав биокерамики помимо основных макроэлементов других, в том числе, микроэлементов, позволяет а) стабилизировать полиморфные модификации с необходимым уровнем резорбции (т.е. скоростью поступления биохимически активных элементов в организм), б) поступление в организм элементов, включенных в определенные биохимические процессы, позволяет целенаправленно активировать именно эти процессы, связанные с регенерацией костной ткани. Разработка сложной по составу высокоэнтропийной керамики для стабилизации высокотемпературных резорбируемых фаз, выделяющих специфические элементы, стимулирующие остеогенез, предлагается впервые в данной заявке. Планируемый к созданию инновационный материал для регенерации костной ткани открывает новое поколение имплантационных материалов, которое нацелено на еще большую интеграцию с организмом в соответствии с воззрениями современной регенеративной медицины. Решение материаловедческих и инженерных аспектов задачи лежат в русле перспективных направлений развития науки и техники в РФ – разработка новых материалов и цифровых технологий их производства (в частности, аддитивных технологий), а также применение персонализированного подхода в медицине, поскольку данный тип материала позволяет персонифицировать как состав, так и макроформу изделия. Сформулированная задача может быть легко обобщена на тканеинженерные конструкции с широкой направленностью действия (не только остеогенного); это позволяет ставить работы по адресной терапии за счет контролируемого выделения специфических элементов в соответствующие ткани.
-
Научный задел:
Исследования, ведущиеся российскими исполнителями проекта в рамках проблемы новых технологий получения керамических материалов, отличаются от отечественных и зарубежных работ в этой области по следующим позициям, которые являются приоритетом данного научного коллектива: 1) целенаправленному модифицированию химического состава и способов синтеза с целью получения неорганической фазы с повышенной реакционной способностью (спекаемостью); 2) использованию модельных реакций для оценки поведения неорганической фазы, а также композитов и керамики при эксплуатации в различных средах. 3) использование фазовых превращений в материалах для целенаправленного модифицирования свойств керамики и композитов. 4) активное применение и разработка новых методов формования керамики и композитов, в частности, стереолитографическая 3D-печать.
- Добавил в систему: Путляев Валерий Иванович
Источник финансирования НИР
| грант РНФ |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 18 мая 2022 г.-31 декабря 2022 г. | Новый подход к конструированию остеоиндуктивной биокерамики сложного состава и архитектуры на основе стабилизированных глазеритоподобных фаз |
| Результаты этапа: Одним из наиболее важных направлений работ данного этапа стала разработка методов синтеза порошкового прекурсора, пригодного для изготовления макропористой керамики методами 3D-печати. Исходным положением является необходимость равномерного распределения всех элементов, что требует использования химических методов гомогенизации. В разработке варианта золь-гель синтеза принимали во внимание а) возможность использования традиционных гелеобразователей – тетраэтоксисилана (ТЭОС) и соответствующих соединений германия, б) использование цитратного метода Печини. В последнем случае основная проблема была связана с выбором фосфатного реагента, который не должен в растворе сразу образовывать осадок фосфата кальция и не испаряться при термообработке геля. Мы предложили адаптировать в этом случае разрабатываемый нами в настоящее время вариант золь-гель метода для синтеза заданных составов в системе Са3(РО4)2 – СaNaPO4 – CaKPO4. В этом варианте в качестве фософоросодержащего реагента используются фосфонаты, в частности, этилендиаминтетраметилфосфоновая кислота C6H20N2O12P4 (ЭДТМФ), которая является фосфонатным аналогом ЭДТА, комплексоната, связывающего кальций в прочный растворимый комплекс. Сделана попытка адаптировать данную методику для материала сложного состава, установить оптимальные режимы термолиза геля для получения порошка заданной гранулометрии (средний размер частиц 0.1-0.5 мкм) и фазового состава. Кроме того, определенное внимание было уделено твердофазному (керамическому) синтезу, как методу сравнения. Дополнительно, предприняты попытки разработать еще три методики синтеза сложных составов: а) на основе пиролиза аэрозолей, б) криохимический синтез, в) полимерный синтез. Методом твердофазного синтеза синтезированы фосфаты сложного состава карнотитного и нагельшмидтитного рядов, в том числе сложный многоэлементный состав Ca5Mg0.5Sr0.5Na0.5K0.5(PO4)3(SiO4)0.5(GeO4)0.5 с 8 различными элементами (кроме кислорода). Золь-гель синтез кремнийсодержащих фосфатов с использованием ТЭОС в роли источника кремния и гелеобразователя позволяет получать смешанные силикофосфаты при температурах порядка 1100°C (что меньше, чем при твердофазном синтезе – 1400-1500°C, но выше, чем в методе Печини для составов Са3(РО4)2 – СaNaPO4 – CaKPO4). Впервые методом сублимационной сушки были получены образцы солевых прекурсоров и порошковых материалов на их основе в широком диапазоне составов на основе фосфатов, силикофосфатов и фосфатогерманатов. Продемонстрировано критическое влияние кислой среды исходного раствора на фазовый состав криогранулята и обнаружена возможность золь-гель перехода при замораживании растворов для ряда составов, в особенности, для фосфатогерманатов. Показано, что для системы Ca3(PO4)2 – CaNaPO4 состав керамических образцов соответствует составу распыляемых растворов; это позволяет использовать криохимический синтез в качестве альтернативного способа получения фосфатных порошков, активных к спеканию и перспективных для получения резорбируемой керамики с помощью аддитивных технологий. Изучены полиморфизм MgNaPO4 и фазовые отношения в системе Mg3(PO4)2 – Mg4Na (PO4)3. Впервые проведенное ультрабыстрое спекание сложного силикогерманокарнотитного состава с 8 различными элементами. Исследована растворимость различных составов в модельной среде лимонной кислоты. Предложенные в работе материалы на основе смешанно-катионных и смешанно-анионных фосфатов-германатов-силикатов кальция-натрия обладают средней и относительно постоянной скоростью растворения (резорбции) при рН=5 (доля растворившегося материала 20% за 6 часов), что позволяет их рассматривать как перспективные материалы для остеокондуктивных резорбируемых костных имплантатов. Для трехмерной печати керамических изделий была разработана тестовая модель костного имплантата для замещения дефекта нижней челюсти человека. Было разработано две модели костного имплантата с внутренней структурой типа Кельвин: 1) имплантат с наличием плотной оболочки; 2) имплантат со структурой Кельвина без дополнительной плотной оболочки. В результате отработки усадочного коэффициента (~10%) были получены керамические имплантаты, которые плотно устанавливались в место смоделированного дефекта. | ||
| 2 | 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. | Новый подход к конструированию остеоиндуктивной биокерамики сложного состава и архитектуры на основе стабилизированных глазеритоподобных фаз |
| Результаты этапа: В рамках второго года выполнения проекта были получены следующие результаты. Впервые продемонстрирована возможность выскоэнтропийной стабилизации высокотемпературной фазы смешанно-катионных и смешанно-анионных фосфатов-германатов-силикатов (с количеством элементов не менее 10, не включая кислород), в том числе с использованием Ca2+, Sr2+, Mg2+, Na+, K+, Cu2+, Zn2+, Mn2+, Co2+, (PO4)3–, (GeO4)4–, (SiO4)4–. Было показано, что использование твердофазного синтеза порошков глазеритоподобных фаз сложного состава позволяет получать твердые растворы нагельшмидтитных и карнотитных рядов, включающих до 10 элементов (не включая кислород), в комбинации Ca2+, Sr2+, Mg2+, Na+, K+, Cu2+, Zn2+, PO43–, GeO44–, SiO44– или Ca2+, Sr2+, Mg2+, Na+, K+, Mn2+, Co2+, PO43–, GeO44–, SiO44–обжигом механических смесей при температурах 1500–1600 ºC в течение трех часов. Рост эффективности стабилизации достигается усложнением элементного состава. Так, даже при медленном охлаждении от температуры синтеза нагельшмидтитного твердого раствора, включающего дополнительные элементы Sr, Mg, Na и K (отвечающего эвтектоиду между нагельшмидтитом и силикокарнотитом), происходит стабилизация высокотемпературного глазеритного твердого раствора. Наибольшие значения конфигурационной энтропии твердых растворов ∆Sконф достигаются для нагельшмидтитных твердых рядов, в связи с чем следует ожидать более эффективную стабилизацию ВТГ в данных составах. Составы, отвечающие точкам экстремума на фазовой диаграмме Ca3(PO4)2 – Ca2GeO4: чистый германокарнотит, а также эвтектоидный состав между германокарнотитом и германиевым нагельшмидтитом, претерпевают быстрые переходы высокотемпературный глазеритный твердый раствор ↔ низкотемпературная фаза, что затрудняет для них стабилизацию метастабильного высокотемпературной полиморфной модификации путем быстрого охлаждения ввиду преимущественно бездиффузионного характера таких превращений. В двухкомпонентной системе CaNaPO4 – Ca2GeO4 возможна стабилизация высокотемпературного твердого раствора со структурой глазерита в широком диапазоне составов (при х от 0.2 до 0.8) даже при медленном охлаждении составов. Стабилизация высокотемпературного раствора подобного рода в данной системе может быть использована в дальнейшем для конструирования составов с большим количеством элементов (не менее 10) и стабилизацией их высокотемпературных растворов. В двухкомпонентной системе CaNaPO4 – Ca2SiO4 возможна стабилизация высокотемпературного твердого раствора со структурой глазерита или фазы А со структурой нагельшмидтита при быстром охлаждении. Двухкомпонентная система CaKPO4 – Ca2GeO4 повторяет закономерности системы CaNaPO4 – Ca2GeO4, при этом происходит смещение температуры эвтектоидного перехода до ~630оС. Также для этой системы характерна стабилизация высокотемпературного твердого раствора со структурой глазерита в широком диапазоне составов (при х от 0.2 до 0.8) даже при медленном охлаждении составов (менее 5°/мин) при предварительном обжиге выше 1200 °C. Было показано развитие метода пиролиза аэрозоля, который позволяет сохранить стехиометрию сложных составов с большим количеством элементов (не менее 8) и получить высокодисперсные порошки субмикронного размера, необходимые для снижения температуры получения керамических материалов. Была продемонстрирована возможность получения высокотемпературных фаз сложного состава данным методом. Для криохимического синтеза в 2023 году в качестве комплексообразователя были предложены фосфорсодержащие комлексоны (ЭДТМФ) и метафосфаты (триметафосфат). Использование этих прекурсоров позволяет избежать сильных кислот и цитратов, что улучшает качество продукта. Среди фосфоросодержащих исходных реагентов лучше всего проявили себя гипофосфиты. Показана возможность использования гипофосфита для широкого круга реакций. Предложенные способы получения сложного фосфата указывает на принципиальную возможность получения указанным способом сложных фосфатов, содержащих и переходные металлы, такие как ванадий, кобальт, никель, железо, медь. Была разработана методика золь-гель метода для синтеза силикофосфатов кальция-натрия с использованием в качестве гелирующего агента тетраэтоксисилана (ТЭОС), а в качестве фосфоросодержащего реагента – гидрофосфата аммония. Для получения германий содержащих соединений продемонстрирована возможность использования метода Печини. Показана важность выбора условий гелеобразования, с последующим концентрированием и высушиванием геля. Обжиг ксерогеля при 550°C приводит к порошкам с размером частиц 100-500 нм; при повышении температуры обжига до 600°C (окончание разложение ксерогеля) размер частиц увеличивается до 1 мкм. Было показано, что метод полимерного гель-синтеза является достаточно перспективным для химической гомогенизации большого количества прекурсоров для получения соединений сложного состава с большим содержанием ионов. Применение термического шока на 600 ºC в течение 30 минут позволяет получать частицы ксерогелей с размерами порядка 50 нм. Согласно данным дилатометрии уплотнение керамики нагельшмидтитного состава, включающего щелочные и щелочноземельные металлы, сопровождается усадкой 6 %, спекание керамики карнотитного состава, содержащего тот же набор элементов дает 25 %, что должно значительно снижать ее прочность. Спеченная керамика карнотитного состава содержит большое количество микротрещин, что является причиной ее низкой прочности. Ультрабыстрое спекание образцов сложного химического состава (не менее 10 элементов, не включая кислород) позволяет получать керамику, состоящую только из фазы высокотемпературного глазерита. Было показано, что pH при гидролизе порошков глазеритоподобных составов снижается от 8.1 до 7.2 при переходе от нагельшмидтитных составов к карнотитным, что согласуется с уменьшением отношения Ca/P. Гидролиз составов, содержащих в своем составе медь и цинк, приводил к более щелочным значениям pH после 7 суток эксперимента. Установлено, что величина pH раствора после гидролиза порошков Ca6Na(PO4)3GeO4, Ca5Mg0.5Sr0.5Na0.5K0.5(PO4)3(SiO4)0.5(GeO4)0.5 и Ca4Cu0.5Zn0.5(PO4)2(SiO4)0.5(GeO4)0.5. наиболее близка к физиологическому, поэтому данные составы в большей степени подходят для создания костного имплантата Прочность керамических материалов возрастает при переходе от карнотитных составов к нагельшмидтитному, что согласуется с величинами линейной усадки в ходе спекания. Большая способность к рекристаллизации и, следовательно, большее значение усадки обуславливает повышение плотности и прочности получаемых керамик. Усложнение химического состава и увеличение атомных концентраций ионов внедрения оказывает положительный эффект на прочность образцов, что обусловлено повышением скорости движения межзеренных границ и, как следствие, уплотнением материала. В рамках данного этапа было продемонстрировано, что ориентация элементарной ячейки для создания сложной геометрии импланата со структурой гироида обладает наибольшей проницаемости при использовании направления (111). Были разработаны условия стереолитографической 3D печати из фоточувствительных суспензий на основе сложных составов со структурой нагельшмидтита и карнотита. Были получены керамические материалы с заданной архитектурой и различной общей пористостью от 64% до 88% на основе Ca5Mg0.5Sr0.5Na0.5K0.5(PO4)3(SiO4)0.5(GeO4)0.5 и Ca4.4Mg0.15Sr0.15Na0.15K0.15(PO4)2.3(SiO4)0.35(GeO4)0.35. В ходе испытания острой цитотоксичности керамические образцы сложного состава продемонстрировали свою биосовместимость. Для определения составов для дальнейших исследований in vivo необходимы дополнительные испытания in vitro для оценки влияния катионно-анионного состава на процессы дифференцировки. Все работы выполнены в срок и в полном объеме. Получены новые фундаментальные и прикладные результаты, способствующие решению задач из стратегий НТР РФ. | ||
| 3 | 1 января 2024 г.-31 декабря 2024 г. | Новый подход к конструированию остеоиндуктивной биокерамики сложного состава и архитектуры на основе стабилизированных глазеритоподобных фаз |
| Результаты этапа: | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".