N-Тозилгидразон 2,2,2-трифторацетальдегида в качестве аналога трифтордиазоэтана в синтезе фторированных органических соединенийНИР

2,2,2-trifluoroacetaldehyde N-Tosylhydrazone as an analog of trifluorodiazoethane in the synthesis of fluorinated organic compounds

Источник финансирования НИР

грант РНФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. N-Тозилгидразон 2,2,2-трифторацетальдегида в качестве аналога трифтордиазоэтана в синтезе фторированных органических соединений
Результаты этапа: 1. Проведен синтез N-тозилгидразона 2,2,2-трифторацетальдегида из коммерчески приобретенного этил-полуацеталя 2,2,2-трифторацетальдегида и тозилгидразина по литературной методике. 2. Получен ряд исходных ацетиленов (ароматических и алифатических) исходя из альдегидов и реагента Бестмана-Охиры по литературной методике. 3. Проведено исследование восстановления этилтрифторацетата боргидридом натрия с целью получения наибольшего выхода этил-полуацеталя 2,2,2-трифторацетальдегида. Варьирование, растворителя (растворителей) и температурного режима позволит подобрать наилучшую методику синтеза этого важного промежуточного вещества. 4. Изучена новая реакция внедрения карбена, генерируемого из тозилгидразона трифторацетальдегида, по связи С-Н терминальных ацетиленов. В результате будет найден оптимальный метод синтеза, и синтезирован большой ряд (около 30 соединений) целевых продуктов. Результаты опубликованы в статье (J. Org. Chem. 2022, 87, 2748−2757; https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.1c02673).
2 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. N-Тозилгидразон 2,2,2-трифторацетальдегида в качестве аналога трифтордиазоэтана в синтезе фторированных органических соединений
Результаты этапа: 1) Реакция внедрения по связи С-Н терминальных ацетиленов Тозилгидразон трифторацетальдегида вводили в реакцию с терминальными алкинами в присутствии медного катализатора и основания. Во второй год проекта эта работа была полностью завершена. Таким образом, нами был разработан новый метод введения трифторэтильной группы в терминальные ацетилены. Определение оптимальных условий реакции было проведено ранее, однако условия реакции частично улучшены уже в текущем году. Ранее проводили подбор медного катализатора из следующего ряда: CuI, CuBr, CuCl, Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, Cu(acac)2. Йодид меди (I) оказался наиболее эффективен и дальнейшие эксперименты мы проводили с его использованием. Очень важным оказалось использование 1 эквивалента CuI. В этом случае выход реакции получается максимальный. В качестве оснований были использованы как сильные, так и слабые. Такие основания как t-BuOK и EtONa оказались совсем неэффективными в этой реакции, они приводили к разложению исходного гидразона, и продукт не был обнаружен в реакционной смеси. Пиридин, взятый в качестве основания, оказался слишком слабым. Из неорганических оснований выше выходы оказались при использовании K2CO3 (3 эквивалента). Используя оптимальные условия синтеза нами были синтезированы трифторэтилированные алкины как ароматического ряда так и алифатического. В единственном случае нам не удалось получить целевой продукт c высоким выходом, в случае N-пропаргил-тозиламида выход составил 23% из-за конкурирующей реакции внедрения по связи N-H. В остальных случаях выходы продуктов составили 60-88%, включая и соединения с двумя тройными связями. Использование других фторированных гидразонов в аналогичной реакции привело к несколько иным результатам реакции. Тозилгидразон пентафторпропионвого альдегида (3b) и тозилгидразон гептафтобутиральдегида (3c) образуют фторированные енины c высокими выходами, видимо в результате последующего элиминирования фторводорода из молекул замещенных ацетиленов. По данной части работы готовится публикация. 2) Реакция [3+2] циклоприсоединения, с целью получения трифрифторметилпиразолов и пиразолинов Тозилгидразон 3 был исследован в реакции 3+2 циклоприсоединения c алкенами с целью получения CF3-содержащих пиразолинов. Условия синтеза были оптимизированы в реакции с метилакрилатом в предыдущий год проекта. Данный синтетический метод был применен для синтеза серии пиразолинов исходя из гидразона и моно- и дизамещенных алкенов. Дизамещенные и тризамещенные пиразолины были получены с высокими выходами, однако реакция не идет при наличии при двойной связи донорных заместителей. Любопытно, что некоторые диполярофилы реагируют в данной реакции с элиминированием функцинальной группы, давая при этом в качестве продукта пиразол. Подобная ситуация наблюдалась в реакциях с винилфенилсульфоном и бета-нитростиролом. CF3-замещенные пиразолкарбоновые кислоты и их производные являются важными строительными блоками для медицинских препаратов. Для того чтобы продемонстрировать синтетическую ценность предложенного нами метода, мы провели окислительную ароматизацию одного из фторированных пиразолинов до соответствующего пиразола. Пиразолин 5h был окислен в соответствующий пиразол при помощи брома в тетрахлорметане с выходом 82%. По данной части работы написана статья и принята к публикации. 3) Реакция [3+2] циклоприсоединения арилдиазофосфонатов с последующим элиминированием диэтилфосфитной группы Работы, связанные с получением трифторметил-содержащих пиразолинов, привели нас к мысли, что данный метод можно использовать и для синтеза других пиразолинов, обладающих большим синтетическим потенциалом. В частности, мы ввели в реакцию с акцепторами Михаэля ряд арилдиазофосфонатов. Реакция проходит без растворителя при комнатной температуре в течение 24 часов. Мы обнаружили, что в данных условиях реакция приводит к фосфорилированным пиразолинам с высокими выходами, однако образующиеся соединения довольно неустойчивы и вряд ли их можно где-то использовать в медицине или других областях. В то же время нами было обнаружено на предыдущем этапе проекта, что элиминирование диэтилфосфитной группы из пиразолина происходит под действием третбутилата калия. При этом образуются замещенные пиразолы, вещества устойчивые и востребованные в фармакологии. В этом году мы продолжили исследование этого метода с целью улучшения выходов получаемых пиразолов и расширения круга используемых субстратов. Причем наши усилия были направлены как на увеличение ряда диазофосфонатов, так и ряда алкенов. Было найдено, что использование гидрида натрия (NaH) в качестве основания позволяет получать конечные продукты с более высоким выходом. Используя оптимальные условия синтеза, нами были синтезированы дизамещенные и тризамещенные пиразолы с различными функциональными группами. Метод является универсальным и позволяет варьировать как акцепторные группы пиразола (карбоксилат, нитрил, сульфон, ацетил), так и заместители в арильном фрагменте.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".