ИСТИНА

Проект направлен на решение проблемы создания новых подходов к региодивергентному синтезу потенциально биологически активных фосфорорганических соединений.

The problem of regioselectivity in the preparation of various organic compounds is one of the important topics of modern chemistry, since it is economically advantageous to be able to obtain various isomeric compounds from the same reagents. A very important type of reaction is the addition of various nucleophiles to multiple C-C bonds, which are atom-economical and convenient methods for the preparation of various organic compounds, however, these reactions can form two regioisomers - Markovnikov (M) and anti-Markovnikov (anti-M) isomers. The solution of this problem is currently investigated by many researchers, since with the correct choice of the catalyst, it is possible to obtain both isomers with full regioselectivity - to carry out divergent reactions. In the chemistry of organophosphorus compounds, which find various applications in agrochemistry, pharmaceuticals and material chemistry, addition reactions play a huge role, and to date, many different protocols have been developed for the selective addition of compounds containing a P-H bond to various unsaturated compounds (alkenes, alkynes, dienes, allenes). Another approach to the preparation of organophosphorus compounds by addition reactions is the use of unsaturated organophosphorus compounds, and at the moment it is actively developing. In this case, the range of used nucleophiles, including binucleophiles, is significantly expanded, which makes it possible to obtain various heterocyclic organophosphorus compounds that are difficult to obtain by other ways. The scientific novelty of the study of the proposed project lies in the creation of new approaches to the regiodivergent synthesis of organophosphorus compounds using the reactions of various substituted alkynylphosphonates (diethyl ethynylphosphonate and its derivatives: 3-oxoprop-1-yn-1-ylphosphonates, 3-diethoxyphosphorylpropiolates and sulfonylsubstituted ethynylphosphonates) to obtain practically important heterocyclic phosphonates - pyrazoles, pyrimidinones, pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, quinolines, pyrroles, indoles and benzothiophenes. This goal will be achieved by the correct selection of the catalytic system for each of the processes.

- разработка региодивергентного синтеза различных пиразол-3-ил- и пиразол-5-илфосфонатов; - определение оптимальных условий для региодивергентного проведения реакции присоединения ароматических аминов к замещенным алкнинилфосфонатам. Оценка области применимости реакции на примере использования различных анилинов (донорных и акцепторных); - разработка подходов к синтезу различных гетероциклических фосфонатов на основе полученных в предыдущем пункте результатов (получение изомерных фосфорилзамещенных пирролов, индолов и хинолинов). разработка региодивергентного синтеза различных пиразоло[1,5-a]пиримидинов и пиримидинонов; - определение оптимальных условий для региодивергентного проведения реакции присоединения ароматических тиолов к замещенным алкинилфосфонатам. Оценка области применимости реакции на примере использования различных арилтиолов (донорных и акцепторных); - разработка подходов к синтезу бензотиофенов на основе полученных в предыдущем пункте результатов; - определение оптимальных условий присоединения диалкилфосфитов к (3-оксопроп-1-ин-1-ил)фосфонатам, получение серии соединений в оптимальных условиях; - разработка синтеза CF3-инона, содержащего защищенную гидроксиметильную группу. Синтез изомерных пиразолов на его основе. Синтез фосфорил-замещенных CF3-пиразолов путем модификации полученных пиразолов.

Руководитель проекта, работая в лаборатории элементоорганических соединений химического факультета МГУ уже довольно длительное время занимается синтезом различных фосфорорганических соединений, в том числе с использованием производных содержащих кратные связи С-С. Эти работы включают Au-катализируемый синтез 1-алкил-3-диэтоксифосфорил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, синтез различных диэтоксифосфорилэтинилпорфиринов по Pd-катализируемой реакции бромпорфиринов с диэтил этинилфосфонатом; региодивергентный синтез CF3-замещенных (индолин-2-илиден)метил- и хинолин-3-ил фосфонатов по реакции 2-аминотрифторметилацетофенонов и диэтил этинилфосфоната, контролируемой металлами подгруппы меди; в рамках выполнения работ по проекту РНФ 19-73-00168 нами разработаны метод синтеза 3-оксопропинилфосфонатов по Cu-катализируемой реакции ацилхлоридов и диэтил этинилфосфоната (Mendeleev Commun., 2021, submitted); предложен синтез нового прекурсора для получения CF3-замещенных гетероциклических фосфонатов – диэтил 4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ин-1-илфосфонат – и продемонстрирована возможность его применения на примере региодивергентного синтеза трифторметилированных пиразол-3-ил- и пиразол-5-илфосфонатов

За первый этап выполнения проекта получены следующие результаты: 1) разработаны методы региодивергентного синтеза мультизамещенных хинолин-3-илфосфонатов и хинолин-2-илфосфонатов по реакции 2'-амино-2,2,2-трифторацетофенонов с (3-оксопроп-1-ин-1-ил)фосфонатами. Региоселективность процессов обеспечивается используемым катализатором: в присутствии трифлата меди реакция приводит с полной региоселективностью к хинолин-2-илфосфонатам; аналогично при использовании каталитической системы на основе карбенового комплекса золота получаются хинолин-3-илфосфонаты; 2) Разработаны методы региодивергентного синтеза фосфорил-замещенных хиноксалинов и 1,4-бензодиазепинов. Региоселективность процесса определяется используемым подходом. В отсутствие катализатора о-фенилендиамин реагирует с (3-оксопроп-1-ин-1-ил)фосфонатами с образованием только лишь производных 1,4-бензодиазепина с высокими выходами. С другой стороны, Au-катализируемое присоединение воды к (3-оксопроп-1-ин-1-ил)фосфонатами и последующая реакция с о-фенилендиамином образующихся дикетонов приводят к хиноксалинам с высокими выходами; 3) Разработаны подходы к региодивергентному синтезу пиразол-3-илфосфонатов и пиразол-5-илфосфонатов по реакции (3-оксопроп-1-ин-1-ил)фосфонатов с монозамещенными гидразинами. Без катализатора при проведении реакции в ацетонитриле или этаноле образуются пиразол-3-илфосфонаты с высокими выходами. Для получения пиразол-5-илфосфатов использован двухстадийный подход: на первой стадии образование гидразонов в присутствии трифторида бора, на второй циклизация под действием DBU. За второй год выполнения проекта получены следующие результаты: 4) разработан метод региодивергентного синтеза пиразоло[1,5-a]пиримидин-5-илфосфонатов и пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-илфосфонатов. Исследована область применимости реакции и получена серия соединений; 5) Исследована реакция (3-оксопроп-1-ин-1-ил)фосфонатов с ароматическими тиолами. Найдены оптимальные условия синтеза бензотиофенов и получена серия соединений; 6) Разработан двухстадийный метод синтеза нового прекурсора для получения трифторметилзамещенных гетероциклических соединений - 1,1,1-трифтор-5-(метоксиметокси)пент-3-ин-2-она. На его основе получена серия диэтоксифосфорил-замещенных CF3-пиразолов; 7) Разработан двухстадийный метод региодивергентного синтеза изомерных индол-2-илфосфонатов и индол-3-илфосфонатов по реакции (3-оксопроп-1-ин-1-ил)фосфонатов с о-йоданилинами. Исследована область применимости реакции и получена серия соединений; 8) Оценена реакционная способность (3-оксопроп-1-ин-1-ил)фосфонатов в реакции с диэтилфосфитом в условиях органокатализа и металлокомплексного катализа.