ИСТИНА

Целью исследования является получение диспироиндолинонов с хиральными заместителями различного строения для увеличения диастереомерной чистоты продуктов и оптимизации методов получения хиральных диспироиндолинонов, а также изучение биологической активности полученных диспироиндолинонов. Разделение на индивидуальные энантиомеры дает возможность не только увеличить биологическую активность, но и уменьшить побочное действие препарата. Известно, что использование подходов к разделению и синтезу оптически чистых препаратов позволяет также изучать биологическое действие препаратов на различные биологические объекты. Фундаментальной задачей проекта является изучение стереохимических особенностей реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения: изучение подходов по увеличению диастереоселективности реакции, соотнесение свойств структура-активность, а также абсолютная конфигурация-активность, изучение различного влияния химической модификации структуры молекулы на ее биологическую активность. Основным результатом данного проекта будет являться синтез индивидуальных стереоизомеров диспироиндолинонов при помощи модификации их структуры различными хиральными заместителями, проведена оптимизация структуры субстратов реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, изучение влияния хирального заместителя на условия реакции удаления хиральной защиты, а также будет сделан вывод о наиболее рациональном подходе по выделению целевых соединений в виде индивидуальных стереоизомеров, проведены первичные исследования биологической активности на клеточных линиях рака различной морфологии.

The purpose of the project is to obtain dispiroindolinones with chiral substituents of various structures in order to increase the diastereomeric purity of the products and optimize the methods for producing chiral dispiroindolinones and investigation of the biological activity of the resulting dispiroindolinones. The separation into individual enantiomers makes it possible not only to increase the biological activity, but also to reduce the side effect of the drug. It is known that the use of the approaches to the separation and synthesis of enantiomerically pure drugs makes it possible to study the biological effect of drugs on various biological objects. The fundamental purpose of the project is to study the stereochemical properties of the 1,3-dipolar cycloaddition reaction, to study approaches to increase the diastereoselectivity of the reaction, to correlate the structure with activity, to correlate the absolute configuration with activity, to study the various effects of chemical modification of the structure of the molecule on its biological activity. The main result of this work will be the synthesis of individual stereoisomers of dispiroindolinones by modifying their structure with various chiral substituents, optimizing the substrate structure of the 1,3-dipolar cycloaddition, studying the effect of the chiral substituent on the reaction conditions of the removing of the chiral protection. The most rational approach to isolate the target compounds in the form of individual stereoisomers and primary studies of the biological on cell lines of cancer of different morphology will be demonstrated.

Идея проекта основана на разделении энантиомеров через диастереомерные производные путем химической модификации диспироиндолинонов дополнительными хиральными заместителями известной конфигурации. При этом хиральная группа подбирается таким образом, чтобы в результате перекристаллизации из доступных растворителей (этанол, гексан) смогли быть получены индивидуальные диастереомеры, а данная группа легко могла быть удалена реакцией гидрогенолиза или кипячением с сильными кислотами. Стоит отметить, что в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения вступает 3 компонента: аминокислота, изатин и арилидензамещенный гетероциклический диполярофил. Модификации может быть подвергнут любой из компонентов, и одной из задач проекта является введение хирального заместителя как в молекулу диполярофила, так и в молекулу изатина.   Общая структура синтезируемых соединений показана на Рис. 2. Рисунок 2. Структурные типы диспироиндолинонов, производных 2-тиогидантоинов (I), гидантоинов (II), тиазолидинов (III), роданинов (IV) В проекте будет проведена разработка и оптимизация подходов к синтезу хиральных диспироиндолинонов на основе 2-тиогидантоинов, гидантоинов, тиазолидинов и роданинов, выделение целевых диспироиндолинонов в энантиомерно чистом виде, а также биологическом тестировании энантиомерно чистых диспирооксидолов на различных раковых и нераковых клеточных линиях (карциномы предстательной железы LNCaP и PC3, протоков молочной железы MCF7, легких A549, клеточных линий колоректального рака с p53 дикого типа HCT p53(+/+) и с делецией гена p53 HCT p53(-/-), а также здоровых клетках эпителия HEK293T, VA13.). Диспироиндолиноны планируется получать реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения исходя из арилидензамещенных гетероциклических производных, замещенных изатинов и саркозина (Рис. 3, показано на примере реакции с 5-арилиден-2-тиогидантоином). Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения с аналогичными соединениями, не содержащими хирального заместителя, исследовались нами ранее (см. раздел 4.1.1) и показано, что процесс протекает диастереоселективно с образованием пары энантиомеров (Рис. 3).

Аспирант 2 г.о. НИЛ «Биологически активных органических соединений» химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова. На базе лаборатории аспирантом были выполнены 3 курсовые работы по смежным темам. Соавтор 3 статей по теме синтеза диспироиндолинонов, рецензируемых WOS и РИНЦ: 1) Доклинические исследования лекарственных средств на основе органического диспиропроизводного для терапии колоректального рака / А. А. Белоглазкина, Г. А. Котовский, А. А. Барашкин и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2017. — Т. 16. — С. 10. 2) Разработка потенциальных противоопухолевых препаратов — ингибиторов белок-белкового взаимодействия p53-mdm2 на основе диспироиндолинонов / А. А. Белоглазкина, Г. А. Котовский, М. А. Кунин и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2017. — Т. 16, № S1. — С. 8–9. 3) Имидазол-4-оны и их диспиропроизводные - новый класс потенциальных противоопухолевых препаратов / А. А. Белоглазкина, А. А. Барашкин, А. Г. Мажуга и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2016. — Т. 15, № 1. — С. 10–11.

Оптимизация методики разделения диспироиндолинонов и получение серии диспироиндолинонов в оптически чистом виде.