ИСТИНА

Матриксные металлопротеиназы (ММП) - семейство из 24 цинк-зависимых эндопептидаз человека, играющих в организме человека значимую роль. Большинство из ММП, вовлечены в развитие целого ряда патологических процессов - заболеваний костной и хрящевой тканей, заболеваний сердечнососудистого характера, онкологических заболеваний, а также большого количества нейродегенеративных заболеваний. В настоящее время, синтез ингибиторов матриксных металлопротеиназ является актуальной научной задачей на стыке медицинской и органической химии. Несмотря на то, что эта тема является востребованной, в настоящий момент не существует ни одного соединения, которое было бы одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) как лекарство, ни одно из перспективных соединений даже не прошло все стадии клинических испытаний. Причиной этому служит тот факт, что помимо ММП в организме человека присутствует большое количество цинк-зависимых ферментов, ингибирование которых негативно влияет на организм человека. Исходя из вышесказанного, создание новых, инновационных, селективных ингибиторов ММП является актуальной научной работой, востребованной современной фармацевтической промышленностью.

В настоящем проекте впервые была показана возможность использования производных 5-замещенных изатинов в качестве биологически активных соединений, способных связываться и инактивировать MMP-2 в цинкнезависимом способом. Разработан синтетический подход к синтезу 5-арилзамещённых изатинов, которые являются новым структурным типом селективных ингибиторов ММП-2,-8 и -13, найдены соединения, проявляющие активность в микромолярном диапазоне концентраций. Найдены условия синтеза 5-арилизатинов с использованием палладий-катализируемой реакции Сузуки и реакции Стилле, показано, что для синтеза сфокусированной библиотеки 5-арил(гетарил)изатинов лучше всего использовать 5-трибутилстаннилизатин, не содержащий в своей структуре защитных групп. Разработан синтез граммовых количеств 5-трибутилстаннилизатина, показана принципиальная возможность получения на его основе неописанных ранее в научной литературе 5-гетарилизатинов. Нами были синтезированы более 50 новых производных изатина. Синтезирована также серия новых производных 5-арил(гетарил)-2-оксоиндолов, содержащих в положении С3 индолинового фрагмента различных по своей природе заместителей, для которой впервые был проведен систематический анализ зависимости активности по отношению к ММП от природы заместителей в различных положениях изатинового цикла. Найдены перспективные соединения, проявляющие активность в микромолярном диапазоне концентраций с высокой селективностью к ММП-2 и ММП-13. Была изучена биологическая активность производных 5-арилизатинов и 5-арил-3амино-2-оксоиндолов по отношению к ММП-2, -8 и -13. Было найдено два наиболее активных производных 5-арилзамещенных изатинов с IC50 3 мкМ против ММП-13 и которые проявляли незначительную активность в отношении ММП-8. Исследование зависимости структура-активность показали, что 5-гет(арил)-3-аминоиндолин-2-оны оказались более активны в отношении ММП-2 и ММП-13. Почти все новое соединения на основе 5-арил(гетарил)-2-оксоиндола были неактивны по отношению к MMP-8. Мы установили, что замена изатинового кольца на биарильную систему не снижает уровень эффективности против ММР-13, но значительно снижает селективность. Было проведено молекулярное моделирование и выполнены различные вычислительные исследования на основе производных изатина, был определен рациональный дизайн активных соединений. Анализ структур и изучение геометрии связывания подтвердили возможность связывания активных молекул, построенных на основе изатина, с S1’ сайтом ММП-2, -8 и -13, без затрагивания каталитического сайта, в котором находится ион цинка. Насколько нам известно, синтезированные нами 5-арил-3-аминоиндолин-2-оны являются уникальными структурами, для которых впервые была определена активность в отношении ММП, важно отметить, что данные соединения не координируют ион цинка. Таким образом, был определен новый класс производных 5-арилизатинов, который можно рассматривать как уникальный строительный блок, на базе которого можно получить различные по своей природе производные 5-арилизатинов для нужд медицинской химии и позволяет рассматривать производные 5-арил-3-аминоиндолин-2-она как перспективные соединения для создания ингибитора ММП нового типа.