ИСТИНА

определение термодинамических и кинетических характеристик комплексообразования полиаминокарбоксилатов нового бензоазакраун-лиганда BATA в сравнении с известными полиаминами DOTA, DTPA с Bi3+, РЗЭ и другими катионами.

The synthesis of targeted radiopharmaceuticals is a cutting edge of nuclear medicine. Such systems consist of the biological vector which possesses an affinity for receptors on the surface of a cancer cell, the radionuclide that provides a diagnostic or therapeutic effect, and the ligand responsible for a cation binding to a biomolecule. One of the most promising radinuclides from this point of view are Bi3+, REE3+, Ac3+ cations. Especially promising is the application of alpha emitters for the so-called targeted alpha therapy (TAT) due to the higher linear energy transfer (LET) for alpha particles comparing to beta particles. As a result the focus is gradually shifted towards the therapeutic isotopes of Bi3+ and Ac3+. Today there are two main ligands that are used for binding such cations, namely the macrocyclic ligand DOTA and the acyclic ligand DTPA. The complexes with both ligands have high thermodynamic stability constants. Moreover DOTA forms highly stable in vivo complexes, however, due to the structural features of DOTA, heating up to 90° C is required, which is unacceptable for monoclonal antibodies and many peptides. It is possible to conjugate a biomolecule with an already labeled complex, but the reaction time is often too long for such short-lived radionuclides as Bi-212, 213. Complexes with DTPA are formed quickly and there is no need in heating. However, complexes with DTPA are not stable enough under in vivo conditions where a large number of competitive reactions takes place. Hence, there is an important task of obtaining chelator which binds cations more efftctively from the thermodynamic and kinetic point of view. Preliminary studies have demonstrated the stability of in vitro and in vivo complexes with the new BATA ligand and a better understanding of this features and correct comparison of BATA with the known DOTA and DTPA ligands is an important task. To achieve this goal, a deeper understanding of the physical chemistry of the process is needed, namely we have to reveal the dependence on conditional factors such as T, pH and the background electrolyte on the thermodynamic parameters of the complexation reaction (stability constants) and determine the fundamental reaction parameters (∆H, ∆S). It is also important to establish the effect of T and pH on the kinetic parameters (dissociation/complexation constants) and to determine the fundamental parameters of the reaction (activation energy). It is particularly important to determine the constants in a wide range of concentrations, since as a rule stability constants are determined for macroconcentrations of a cation while microconcentrations are created in radiopharmaceuticals. Such a deep analysis of the BATA complexes with Bi3+, REE3+, and other cations will also make possible to determine the dependence of physicochemical characteristics on the type of cation and its ionic radius, which will give a broader understanding of what parameters an effective ligand should possess.

1) Будут определены константы устойчивости комплексов с Bi3+, РЗЭ и другими катионами различными методами, с учётом поправки на комплексообразование с катионом электролита. Будет проведено сравнение констант, полученных разными методами в широком диапазоне концентраций, проведён расчёт констант при нулевой ионной силе для корректного сравнения лигандов между собой. 2) Будет получено распределение форм комплексов в зависимости от pH. 3) Будет получена температурная зависимость констант устойчивости комплексов с наиболее перспективными катионами и проведён расчёт изменения энтальпии и энтропии реакции. 4) Будет установлено, как влияет изменение ионного радиуса и жёсткости катиона на термодинамические характеристики. 5) Будут определены кинетические константы комплексообразования и диссоциации для исследуемых комплексов, установлена их зависимость от температуры и проведён расчёт энергии активации. Полученные физико-химические данные позволят судить, как меняются термодинамические и кинетические характеристики в зависимости от структуры, и как меняются эти характеристики при увеличении полости макроцикла и добавлении фенильного кольца, через которую можно осуществлять бифункционализацию для последующего создания РФП в новом лиганде.

Научным руководителем за последние 5 лет успешно выполняются научные исследования фундаментального и прикладного характера в области радиохимии, комплексообразования в рамках федеральных целевых программ и внепрограммных мероприятий, в том числе РФФИ и РНФ. Работы научного руководителя были поддержаны 1 грантом РНФ и 3 грантами РФФИ. Результаты исследований по схожим с заявленной темам за последние 5 лет представлены в 13 научных публикациях в ведущих научных журналах. В рамках опубликованных работ были проведены исследования комплексообразования серией азакраун-эфиров, содержащих амидные и ароматические фрагменты в макроцикле, катионов меди, цинка, свинца, редкоземельных элементов, актиния, висмута, а также для наиболее перспективных комплексов проведены эксперименты in vitro и in vivo.