ИСТИНА

Нами был разработан новый синтез пептидной части природных депсипептидов ряда Жаспамида и Хондрамида с помощью реакции Уги. Разработанный нами метод значительно короче, описанных в литературе. Для этих целей нами был получен новый хиральный изонитрил на основе бета-тирозина, а также разработан синтез индолил-замещенных ацетальдегидов, пригодных для введения в реакцию Уги.

We elaborated new synthesis of the peptide-part of the natural depsipeptides jaspamide and chondramide based on Ugi reaction. The developed method is shorter than the method reported in literature. For this purpose we synthesized new chiral isonitrile based on beta-tyrosine and indolyl-substituted acetaldehydes suitable for using in Ugi reaction.

1) В первый год планировалось провести синтез пептидных частей Хондрамида, Жаспамида и Геодиамолида. Для этого нужно было синтезировать новый хиральный изонитрил из S-гидроксифенилглицина. Для этого необходимо было подобрать условия для следующих превращений: 1) получение диазакетона из N-формилгидроксифенилглицина; 2) перегруппировка Вольфа в присутствии метанола; 3) получение изонитрила. Также для получения пептидной части указанных депсипептидов нужно было разработать синтез соответствующих альдегидов содержащих индольный и другие ароматические фрагменты. Затем нужно было провести реакцию Уги и синтезировать пептидную часть природных циклических депсипептидов жаспамидов, хондрамидов и геодиамолидов.

Мы намериваемся более детально изучить реакцию Уги с хиральным изонитрилом на основе бета-аминокислоты и отработать получение пептидных частей природных алкалоидов ряда Жаспамида и Хондрамида. Так как в результате реакции образуются два диастереомера, мы планируем провести разделение диастереомеров и получить индивидуальные соединения. Кроме того, мы рассчитываем получить монокристаллы с некоторых пептидов и методом РСА определить абсолютную конфигурацию получающихся изомеров.

Главной задачей данного проекта был синтез пептидной части природных алкалоидов ряда Хондрамида и Жаспамида. Данные соединения привлекают большое внимание исследователей из-за своей биологической активности. Некоторые из этих алкалоидов являются продажными реагентами, однако их стоимость высока. Поэтому большие усилия предпринимаются для разработки и упрощения их синтеза. Мы разработали более короткий и эффективный метод синтеза пептидных частей данных соединений относительно ранее описанных в литературе, который основан на многокомпонентной реакции Уги. Для этого сначала нами был разработан синтез нового хирального изонитрила на основе бета-аминокислоты из коммерчески доступного S-гидроксифенилглицина. Сначала N-формилгидроксиглицин был введен в реакцию Андта-Эйстерта - выход составлял 70%. Затем проводили последовательно перегруппировку в присутствии соли серебра и удаление защиты с гидрокси-группы (выход 84%), вновь введение защиты на ОН-группу алкилированием бензилбромидом (84%), после дегидратации был выделен целевой изонитрил с 85% выходом. Далее мы провели отдельное исследование по получению индолилзамещенных ацетальдегидов. Так как для получения производных депсипептидов требуются различные заместители во втором положении индолов, мы провели замещение протона на хлор (с помощью NCS – 85%), бром (NBS – 88%), йод (ICl – 80%), трифторметил (реагент Тони – 60%). Так как индолил-замещенные ацетальдегиды вступали в реакции Уги, давая сложную смесь веществ. Нам пришлось вводить Boc на стадии эфиров (выходы количественные). Затем восстановление в одну стадию с помощью DIBAL-H позволил получить целевые альдегиды с выходами вновь более 90%. Нами были проведены реакции Уги с полученными альдегидами и изонитрилом, а также с метиламином и Boc-аланином. Была синтезирована серия пептидов, часть из которых входит во фрагменты природных депсипептидов (X = H, Cl, Br). Выходы варьировались от 50% до 81%. Кроме того, один из пептидов (X=H) нам удалось разделить на два индивидуальных диастереомера. Таким образом, нами был разработан новый более короткий, по сравнению с описанными в литературе, способ синтеза пептидных частей природных депсипептидов ряда Хондрамида и Жаспамида, а также некоторых их производных, с помощью реакции Уги. Для этого мы получили и исследовали реакционную способность новых хиральных изонитрилов на основе бета-аминокилот. И разработали синтез N-Boc-защищенных индолил-ацетальдегидов.