ИСТИНА

В основе многих заболеваний сердца лежит нарушение генерации или распространения волн электрического возбуждения и вызванных ими волн механического сокращения сердечной мышцы, миокарда. Электрические и механические процессы в миокарде весьма сложны и тесно взаимосвязаны. Поэтому для понимания их природы, а особенно причин патологических нарушений на уровне ткани и органа, необходимо использовать математические модели. Имеющиеся модели описывают ионные токи, лежащие в основе генерации потенциала действия, и основные закономерности электромеханического сопряжения, реализуемого потенциал-зависимым изменением концентрации ионов кальция в клетках миокарда. Некоторые модели даже описывают обратное влияние механических процессов на динамику внутриклеточного кальция и электрические процессы, т.е. механо-кальциевую и механо-электрическую обратную связь на уровне клеток. Однако существующие модели либо не описывают влияние механических деформаций на проведение потенциала действия, либо чрезвычайно упрощенно описывают механические свойства миокарда. Эти ограничения не позволяют выяснить вклад механических процессов в возникновение аритмий. Предлагаемый проект направлен на заполнение этого пробела.

Cardiovascular diseases are a serious challenge for modern society and are the most common cause of death worldwide. A significant number of the heart diseases are arrhythmias of various natures. The arrhythmias are often associated with impaired electrical excitability and conduction, as well as the regional mechanical disorders of cardiac muscle – myocardium. For example, the arrhythmias can be caused by the fibrosis or remodelling of myocardial tissue caused by ischemia or myocardial infarction. However, even less serious disorders of the local contractile properties of the myocardium of the heart chambers can lead to impaired propagation of the waves of electrical excitation and contraction through the walls of the heart chambers. The experimental data obtained for myocardial cell cultures, myocardial tissue samples, and the heart as an organ demonstrate the presence of complex relationships of the electrophysiological and mechanical processes. These relationships include both the direct effect of electrical activation on mechanics through an electromechanical coupling and the inverse effect of mechanical stress and strain on the electrophysiological characteristics of the myocardium. The latter includes mechano-calcium feedback, i.e. the influence of the mechanical processes in myocardial cells on the exchange of calcium ions. This interrelation takes place due to the dependence of the interaction of regulatory proteins in the myocardial cell with calcium ions on the cell strain. Another feedback loop called mechano-electrical feedback includes the effect of the mechano-calcium feedback on the time-course of the action potential and the direct effect of the tissue strain on the propagation velocity of the excitation wave. These phenomena play an important and insufficiently assessed role in the occurrence of arrhythmias. The development and study of a mathematical model of the electromechanics of myocardial tissue, taking into account the relationships described above, can help one understand the role of mechanical factors in arrhythmogenesis. Such a model should be relatively simple from a computational point of view so that it could be used to solve problems with complex 3D geometry, but at the same time, it should take into account direct and inverse relationships between processes of various natures involved in heart electrical excitation and contraction. In perspective, the model can be used for a personalized description of electromechanical phenomena in the hearts of specific patients. Personalized models could be used to estimate the location and extent of damage to individual regions of the myocardium, as well as to predict the results of surgical intervention. Today, there are many electrophysiological models of myocardial cells, cardiomyocytes, which describe ionic currents in detail. Some of them include the basic elements of electromechanical coupling. Only a few research groups are developing models of the heart electromechanics, in which there is a description of the inverse effects of mechanical processes on the dynamics of intracellular calcium and electrical processes at the cell level. In rare cases, the models include a description of the effects of mechanical strains on the propagation velocity of the action potential. Such descriptions of mechano-electrical feedback are not quite accurate, because the electromechanical models use the simplest descriptions of the mechanics of an active myocardial contraction. For example, direct dependence of the active force on the action potential or intracellular concentration of calcium ions can be postulated. Thus, existing models have limitations that do not allow one to determine the contribution of mechanical processes to the arrhythmias formation and correctly reproduce violations of the myocardial contractility and conductivity. The project leader is an author of a model of myocardial mechanics that includes a description of the interaction of contractile and regulatory proteins of the myocardial cell with each other and with calcium ions. The model also describes the nonlinear elastic properties and mechanical anisotropy of the myocardial tissue and reproduces all the basic mechanical properties of an actively contracting myocardium observed experimentally: the dependence of the contraction force and the dynamic stiffness of the myocardium on the speed of its shortening or stretching, the mechanical responses to rapid changes in length and load, the dependence of the contraction force and dynamics of changes in the intracellular concentration of calcium ions from the length of muscle fibres underlying the Starling’s law of the heart, load-dependent relaxation of the myocardium, and others. This model has been used to describe the mechanics of the left ventricle of the heart and allowed us to describe the mechanics of the left ventricle in normal conditions and under certain pathologies. The combination of this model with well-tested models of electrophysiology of the myocardial cell and the development of new models of mechano-electrical feedback should help one adequately describe the inverse effects of mechanical processes on the propagation of the electric excitation wave within the framework of the proposed project. This will allow one to understand and quantitatively reproduce the contribution of mechanical processes to the formation and sustainment of the arrhythmias.

В результате работы над проектом планируется разработать электромеханическую модель миокардиальной ткани, учитывающую важные эффекты электромеханического сопряжения, механо-кальциевой и механо-электрической обратных связей. Ожидается, что модель сможет воспроизвести более полный набор экспериментальных данных, полученных на волокнах сердечной мышцы и образцах ткани миокарда, чем существующие современные электромеханические модели. В частности, мы планируем воспроизвести ряд особенностей возбуждения-сокращения миокарда, которые имеют важное значение в возникновении и поддержании аритмий. К ним относятся зависимость развиваемой силы сокращения от последовательности межстимульных интервалов, особенности распространения волн возбуждения и сокращения по механически и электрически неоднородному миокарду. Ожидается, что модель позволит корректно описывать и анализировать образование спиральных волн типа реентри в миокардиальной ткани и изменения их частотных и скоростных характеристик под действием механических деформаций. Такие результаты помогут понять и количественно оценить вклад механики миокарда в аритмогенез и покажут перспективность дальнейшего развития нашей модели и потенциал для внедрения в персонифицированную медицину.

Ранее руководителем проекта была разработана модель механики миокарда, описывающая большой набор экспериментов по одноосному сокращению волокна сердечной мышцы: зависимости сила-скорость и жесткость-скорость для укорочения и растяжения полностью активированной мышцы, ответы силы на ступенчатой изменение длины и ответы длины мышцы на ступенчатое изменение нагрузки, зависимость действительной и мнимой частей модуля упругости активированной мышцы от частоты синусоидальной деформации, стационарную зависимость силы от внутриклеточной концентрации кальция и длины саркомеров, изменение силы и концентрации кальция в ходе изометрических сокращений при различных длинах саркомеров, грузозависимое расслабление и др. Эта модель была приложена к задаче о сокращении левого желудочка сердца с осесимметричной аппроксимацией, работающего в системе кровообращения. Таким образом, у руководителя и членов коллектива имеется существенный задел в реализации механической части предлагаемого проекта. Авторами исследования была разработана программа для численной реализации поставленной задачи. Результаты исследований были опубликованы в рецензируемых научных журналах, включая издания из первого квартиля SCImago, и докладывались на международных и всероссийских конференциях. Также имеются предварительные результаты и прототип электромеханической модели, которые были доложены на 8-м Всемирном конгрессе по биомеханике и на VI съезде биофизиков России. Руководитель проекта принимал участие в различных проектах, включая проект РНФ № 14-35-00005, комплексные проекты РФФИ КОМФИ № 17-00-00066 и 13-04-40100-Н, проект РФФИ № 16-04-00693. Он руководил проектом РФФИ 18-31-00065, в рамках которого были проведены численные исследования многомасштабной модели левого желудочка в системе кровообращения и промоделированы гемодинамические эффекты некоторых патологий, включая стеноз и недостаточность аортального и митрального клапанов и нарушение проведения возбуждения от предсердий к желудочкам.