ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Болезнь Альцгеймера (БА) и черепно-мозговая травма (ЧМТ) представляют собой тяжелые формы церебральной патологии, терапия которых в настоящее время часто не способна остановить прогрессирование патологического процесса. Поэтому исследование механизмов развития этих заболеваний на моделях in vivo и in vitro и поиск на этой основе новых мишеней для создания эффективных нейропротекторных лекарственных средств является актуальным направлением современной экспериментальной и клинической неврологии. Проект направлен на решение фундаментальной проблемы медицинской биологии - снижение риска развития деменции, как последствия ЧМТ, что в конечном итоге связано с созданием единой нейропротекторной стратегии, одинаково эффективной как для лечения непосредственно черепно-мозговой травмы, так и минимизирования ее отдаленных последствий, приводящих к деменции Альцгеймеровского типа. Выполнение проекта предусматривает моделирование ЧМТ на животных (фокальная черепно-мозговая травма у крыс) и моделирование БА путем введения стрептозотоцина в желудочки головного мозга. Оценка степени повреждения функции в случае ЧМТ будет производиться с помощью теста стимулирования конечностей, а степень повреждения коры головного мозга - с помощь магнитно-резонансной томографии и морфометрии гистологических препаратов срезов мозга. Нарушение памяти, вызванное введением стрептозотоцина, будет оценено по тесту «условный рефлекс пассивного избегания». Кроме того, будет проводиться моделирование механизмов дегенирации на культивированных нейронах головного мозга и переживающих срезах гиппокампа с помощью аппликации на них бета-амилоидного пептида, вовлеченного в патогенез БА. Изучение повреждающего действия бета-амилоида на нейрофизиологические процессы будет производиться путем регистрации характерной нейросетевой биоэлектрической активности клеток, культивируемых на мультиэлектродной матрице, позволяющей проводить длительную неинвазивную регистрацию сигналов и стимуляцию нейронов в сочетании с визуализацией ионных токов в сформированной in vitro нейронной сети. Эта оригинальная методика позволит получить новые данные о механизмах повреждения нейронов при БА и ЧМТ. Кроме того, для оценки морфофункциональных свойств нейронов, поврежденных при моделировании ЧМТ и БА, будет использован комплекс нейроморфологических и иммуноцитохимических методов. На используемых моделях планируется изучение механизмов развития как отдельно ЧМТ и БА, так и процесса инициации деструктивных последствий ЧМТ, экспрессии маркеров, характерных для БА (бета амилоидный пептид, его белок- предшественник и др.), а также исследование защитного действия биологически активных соединений, препятствующих нейродеструктивным процессам как при ЧМТ, так и при БА, что позволит создать единую нейропротекторную стратегию, направленную на снижение вероятности развития БА после ЧМТ, и лечение ЧМТ и БА. Так как ЧМТ увеличивает риск развития болезни Паркинсона, животные с отдаленными последствиями ЧМТ будут исследованы дополнительно, на нарушение моторики и экспрессию альфа-синуклеина в головном мозге. Предлагаемые методы культивирования нервных клеток, подходы в области моделирования указанных патологических состояний головного мозга, методы применения защитных соединений и способы оценки их нейропротекторной активности соответствуют мировому уровню экспериментальных исследований механизмов нейродеструктивных процессов и способов их коррекции.
Alzheimer's disease (AD) and traumatic brain injury (TBI) are severe forms of cerebral pathology and currently there is only symptomatic therapy for them, and such therapy cannot stop the progression of the pathological process. Therefore the study of mechanisms of the pathogenesis of these diseases on the in vivo and in vitro models in order to find new targets for the creation of effective neuroprotective drugs is an important direction of modern experimental and clinical neuroscience. Scientific problem that have to be resolved in the project is to decrease in risk of development of dementia caused by TBI, that finally, it is connected by development of unified neuroprotective strategy equally effective as for treatment directly traumatic brain injuries and a decrease of its remote consequences leading to dementia. This project involves the traumatic brain injury modeling in animals (focal TBI in rats) and modeling of AD by administration of streptozotocin to brain ventricles. To rate the damage in the case of brain injury we are planning to use limb-stimulation test, and to show the degree of damage to the cortex - magnetic resonance imaging morphometry and histological sections of the brain. Memory impairment induced by administration of streptozotocin, will be evaluated by the test “passive avoidance”. For modeling the mechanisms of neuronal degeneration we will be using cultures of neurons and hippocampal slices and application of beta-amyloid peptide (involved in the pathogenesis of AD). Action of beta-amyloid peptide on the neurophysiological processes will be carried out by registration of typical neuronal network bioelectric activity of the cells, cultured on multi-electrode array (MEA) that allows long term non-invasive registration of signals and stimulation of neurons in combination with visualization of ion currents in neuronal network formed in vitro. This method is valuable by scientific novelty and will provide new data on the mechanisms of neuronal damage. In addition, in order to assess the morphofunctional properties of neurons, differentiated in AD and TBI models, a set of neuromorphological, biochemical and immunocytochemical methods will be used. On above mentioned models it is planned to study the mechanisms of brain injury and AD development as well as the process of initiating of destructive consequences of TBI, expression of AD markers (beta amyloid peptide and its precursor protein, etc.), investigation of protective action of biologically active compounds that interfere neurodegenerative processes both while TBI and AD, which will create a single neuroprotective strategy aimed at reducing the probability of developing AD after TBI, and for treatment of traumatic brain injury and AD. Besides traumatic brain injury increased risk of Parkinson disease. In addition, animals with the remote consequences of TBI will be investigated on disturbance of the motor reactions and an expression of alpha sinuсlein in a brain. The proposed methods of cultivation of neuronal cells, approaches for modeling these pathological conditions of the brain, the methods of application of protective compounds and methods of evaluation of their neuroprotective activity correspond to the world level of experimental studies of the mechanisms of neurodestructive processes and ways of their correction.
- используя модель фокальной черепно-мозговой травмы (ЧМТ) крыс получить, данные о далеко отсроченных последствиях ЧМТ. Эти изменения будут охарактеризованы как с помощью поведенческих тестов (определение степени отсроченных функциональных нарушений, вызванных ЧМТ), так и по морфологическим изменениям (степень выраженности очага повреждения, уровень активации глиальных клеток, степень экспрессии в поврежденном и интактном полушариях головного мозга бета-амилоидного пептида и белка APP- его предшественника) и альфа-синуклеина. - используя модель фокальной ЧМТ крыс, определить степень нейропротекции при введении животным таких новых нейропротекторов, таких как митоходриально-адрессованные антиоксиданты, короткий миметик фактора роста нервов пептида ГК-2, тимохинон. - на модели болезни Альцгеймера – введение стрептозотоцина в желудочки мозга крыс с помощью теста «условный рефлекс пассивного избегания» и «крестообразный лабиринт» определить степень нарушения памяти и оценить состояние тревожности у животных и влияние на эти нарушения введения животным таких новых нейропротекторов как митоходриально-адрессованные антиоксиданты, короткий миметик фактора роста нервов пептид ГК-2, тимохинон. - На моделях in vitro: культуры нейронов головного мозга, переживающие срезы гиппокампа, регистрациия нейросетевой биоэлектрической активности клеток, культивируемых на мультиэлектродной матрице, будет оценена нейропротекторная активность исследуемых препаратов и по возможности выявлены механизмы их действия. - в конечном итоге будет определен нейропротекторный препарат, наиболее активный как для снижения последствий ЧМТ, так и уменьшения патологических изменений головного мозга, характерных для болезни Альцгеймера.
- полученные данные, будут опубликованы не менее чем в 11 статьях в изданиях, индексируемых в базах данных Web of Science или Scopus, в том числе не менее 7 публикаций в рецензируемых русскоязычных изданиях, учитываемых упомянутыми базами данных, а также в итоговом отчете. Получение запланированных результатов, основанное на применении методических подходов, соответствующих мировому уровню исследований, послужит экспериментальным обоснованием их практического использования в дальнейших исследованиях механизмов патогенеза болезни Альцгеймера и лечения ранних и отдаленных последствий черепно-мозговой травмы, а также для создания новых эффективных нейропротекторных фармакологических препаратов.
грант РНФ |
# | Сроки | Название |
1 | 11 января 2016 г.-31 декабря 2018 г. | Черепно-мозговая травма и болезнь Альцгеймера два патологических состояния одна нейропротекторная стратегия |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".