ИСТИНА

Несмотря на более чем полувековую историю разработки математических моделей мышечного сокращения, начатую пионерской работой Э.Ф. Хаксли (Huxley, 1957), и существенные достижения в математическом описании различных аспектов актин-миозинового взаимодействия и электромеханического сопряжения в миокарде, имеется острая потребность в разработке моделей «промежуточного» уровня, которые, с одной стороны, достаточно адекватно и подробно описывали бы основные биофизические характеристики скелетной или сердечной мышц, а с другой, – были бы настолько простыми с точки зрения их компьютерной реализации, чтобы можно было ставить и решать сложные задачи моделирования движений конечностей человека и животных и работы камер сердца. Проект предусматривает усовершенствование моделей, ранее разработанных нашей группой, с целью включения в рассмотрение не только актин-миозинового взаимодействия и кальциевой активации, но и других аспектов электро-механического сопряжения – массообмена кальция между различными внутриклеточными и внеклеточными структурами с учетом влияния ионных токов и изменений мембранного потенциала. Предусматривается верификация моделей путем сравнения результатов численных расчётов с опытными данными, а также проведение численного моделирования более сложных задач биофизики скелетной и сердечной мышц: моделирование работы мышц в суставах верхних и нижних конечностей человека и животных и насосной функции камер.

Despite more than half a century of hystory of the development of mathematical models of muscle contraction initiated by pioneering work of A.F. Huxley (Huxley, 1957), and the significant achievements in the mathematical description of various aspects of the actin-myosin interaction and the electromechanical coupling in the skeletal and cardiac muscle , there is an urgent need in development of new models of an "intermediate" level, which, on one hand, adequately describe in detail to the basic biophysical characteristics of skeletal or cardiac muscle, and on the other hand are simple from the computational point of view that it was possible to use them for modeling of human limbs, movements of animals and the work of the heart chambers. The project involves the improvement of the models previously developed by our group, to take into consideration not only the actin-myosin interaction and calcium activation, but also other aspects of the electro-mechanical coupling - calcium mass exchange between the intracellular and extracellular structures, taking into account the effect of the ionic currents and changes in the membrane potential. Provision verification of models by comparing the results of numerical calculations with experimental data, and conduct numerical simulation of more problems for skeletal and cardiac muscle: modeling of the muscles in the joints of the upper and lower limbs of humans and animals, and the pumping function of the heart.

В результате выполнения проекта мы предполагаем разработать модели сердечной и скелетной мышцы для моделирования насосной функции камер сердца и движений конечностей человека и животных. Такие модели, с одной стороны, должны быть достаточно простыми с вычислительной точки зрения, чтобы их можно было использовать для постановки и решения достаточно сложных трехмерных задач, а с другой, – описывать все основные механические свойства мышц, наблюдаемые в стационарных (эксцентрических и концентрических) и нестационарных сокращениях, основные закономерности функционирования системы электромеханического сопряжения в скелетной и сердечной мышцах, обратные связи между электрическими и механическими процессами, а также обменом ионов кальция. Мы также планируем апробировать эти модели на ряде конкретных примеров: задаче о движении сустава конечности с одной и двумя степенями свободы (сгибание-разгибание и вращение) и удержании груза и на модели работы левого желудочка сердца. К концу первого года выполнения проекта мы ожидаем разработать общую модель поперечно-полосатых мышц и ее конкретные версии для сердечной и скелетной мышц, которые описывали бы основные эксперименты со скелетной мышцей в состоянии гладкого и зубчатого тетануса, одиночные изометрические сокращения сердечной и скелетных мышц, в том числе зависимости развиваемого механического напряжения от частоты стимуляции и длины мышцы, а также изотонический режим сокращения и сокращение мышцы при осцилляциях её длины. Мы также ожидаем провести оценку параметров модели для количественного описания экспериментов с эталонными объектами: быстрыми мышцами бедра и голени лягушки и миокардом желудочков сердца крыс и кроликов.

Наш коллектив имеет многолетний опыт теоретического и экспериментального исследования молекулярных механизмов мышечного сокращения и его регуляции. Экспериментальные исследования с помощью рентгеновской дифракции высокого временного разрешения позволили нам выдвинуть (Bershitsky и др., Nature, 1997; Tsaturyan и др. Biophys. J. 1999) и подтвердить (Ferenczi и др., Structure, 2005) новую модель генерации силы мышц миозиновыми головками. Для анализа и количественной интерпретации данных нами были разработаны прямые методы моделирования рентгенодифракционных рефлексов на мышцах (Koubassova, Tsaturyan, Biophys. J. 2002; Koubassova и др. Biophys J. 2008; Кубасова и др. Мол. Биол. 2009). Была разработана детальная модель актин-миозинового взаимодействия в сокращающейся мышце с многостадийной схемой гидролиза АТФ (Шворина, Росс. Журнал биомеханики, 2014) которая описывает широкий класс механических биохимических и термодинамических экспериментов. Наш коллектив также разработал математическую модель механической устойчивости саркомеров при сокращении скелетных мышц (Shabarchin, Tsaturyan, Biomech. Model and Mechanobiol. 2010) и модель кальциевой активации сокращения тропонин-тропомиозиновой системой регуляции (Metalnikova, Tsaturyan, Biophys. J. 2013). В последние годы нами была разработана простая кинетическая модель механики актин-миозинового взаимодействия в сокращающейся мышце (Сёмин, Цатурян, Биофизика, 2012), которая описывает широкий класс опытных данных. Позднее эта модель была дополнена моделью кальциевой активации для описания системы регуляции сокращения, характерной для сердечной мышцы (Сёмин, Биофизика, 2014), что позволило описать такие важные для миокарда явления как закон Франка-Старлинга и грузозависимое расслабление. Эта модель, в свою очередь была применена для описания насосной функции левого желудочка сердца с простой цилиндрической геометрией (Сёмин, Цатурян, ДАН, 2015).