Дизайн новых хиральных катализаторов на базе биспидиновых лигандов и изучение их функционирования на молекулярном и наноразмерном уровне современными инструментальными методамиНИР

Design of new chiral catalysts based on bispidine ligands and study of their functioning at the molecular and nanoscale level with modern instrumental methods

Соисполнители НИР

НИОХ СО РАН Соисполнитель

Источник финансирования НИР

грант РНФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 16 апреля 2019 г.-31 декабря 2019 г. Дизайн новых хиральных катализаторов на базе биспидиновых лигандов и изучение их функционирования на молекулярном и наноразмерном уровне современными инструментальными методами
Результаты этапа: Работы в 2019 году выполнялись по прописанному в заявке плану, за исключением тех случаев, когда объективные факторы приводили к небольшим изменениям в реальной работе. В этом разделе приводится описание проведенных работ; полученные результаты по конкретным задачам работы приводятся в следующем разделе. Синтезирован ряд моно- и ди-замещенных биспидинов, имеющих в своей структуре монотерпеноидные заместители. В качестве стартовой молекулы использовали 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (1), который синтезировали по методике [1] взаимодействием уротропина с диэтилкетоном, последующим раскрытием образующего диазаадмантана по аминальному положению с образованием диацильного производного и снятием ацильных групп при кипячении в растворе соляной кислоты. 1,5-Диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (2) получен восстановлением диамина 1 по Кижнеру-Вольфу гидразином в основных условиях. С использованием коммерчески доступных монотерпеновых спиртов и альдегидов были синтезированы некоторые их производные для получения монотерпен-замещенных биспидинов. Так, взаимодействием 3,7-диметилоктанола (3a), (-)-миртенола (3b) и (-)-периллилового спирта (3c) с PBr3 при охлаждении по методике [2] получены соответствующие бромиды 4a-c. Бромпроизводное 5 получили взаимодействием (-)-нопола 6 с N-бромсукцинимидом в присутствии Ph3P [3]. Исходя из (-)-миртеналя (7) его окислением хлоритом натрия в мягких кислотных условиях (окисление по Пиннику), получили кислоту 8 [4], взаимодействие которой с SOCl2 привело к соответствующему хлорангидриду 9. Взаимодействием 2.5 кратного избытка бромидов 4а-с и 5 с диамином 1 в ацетонитриле в присутствии поташа в условиях нагрева реакционной смеси в микроволновом реакторе Monowave 300 (Anton Paar) до 70° C в течение 1 ч с последующим хроматографическим разделением реакционных смесей были получены соответствующие N,N-дизамещенные биспидины 10a-d с выходами от 53 до 85%. Аналогичным образом было синтезировано производное 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (2), соединение 10e, содержащее два остатка (-)-миртенола. Для получения монозамещённого диамина 1 мы провели его реакцию с 0.5 эквивалентами бромида 4b, после колоночной хроматографии удалось получить амин 10f, имеющий в качестве заместителя один остаток (-)-миртенола, с выходом 23%. Взаимодействием диазаадамантана 11 с хлорангидридом 9 в смеси бензол-вода в присутствии NaHCO3 получили диамид 12 с выходом 86%. Для расширения круга биспидинов, содержащих монотерпеноидные заместители, мы решили модифицировать производное 10е по двойным связям пинанового остова, для этого мы провели его взаимодействие с BH3*ТГФ с последующим обработкой H2O2/NaOH, однако ожидаемый аминоспирт в реакционной смеси нами обнаружен не был, очевидно, из-за конкурирующих процессов окисления по атому азота и последующей деструкции. Попытка модификации соединения 10b его обработкой Pb(OAc)4 так же не увенчалась успехом. Попытки получить соответствующие эпоксиды из диамина 10b по Прилежаеву с надуксусной или м-хлорнадбензойной кислотами привели к сложной смеси продуктов. Исходя из бромида 4b, мы синтезировали (1S,2S,3S,5R)-2-(бромэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ол 13, последовательным взаимодействием с BH3*ТГФ и H2O2/NaOH, с выходом 30%. Однако взаимодействие спирта 13 с диамином 1 в условиях, используемых нами для получения производных 10a-f, не привело к ожидаемому продукту, проведение данного взаимодействия в более жестких условиях (ДМФА, K2CO3, KI, 140°C) так же не увенчалась успехом. На основе (-)-вербенона (14) его взаимодействием с N-бромсукцимнимидом в присутствии тетрабутилпероксида мы получили бромид 15, введение которого в реакцию Мицунобу с диамином 1 в присутствии DIAD и PPh3 привело к образованию соответствующего производного 16, но с низким выходом. Спирт 13 по реакции Габриэля был превращён нами в соответствующий амин 17. Соединение 17 мы ввели в реакцию Маниха с параформом и диэтилкетоном в присутствии уксусной кислоты, что является одним из методов получения замещенных биспидинов. Однако ожидаемого продукта в реакционной смеси нами обнаружено не было. Обнадеживающие результаты мы получили при взаимодействии метилового эфира спирта 13, соединения 18, с диамином 1. Из реакционной смеси было выделено соединение 19. Таким образом, синтезирован первый набор асимметрических лигандов на основе биспидинов и монотерпеноидов, найдены подходы к получению некоторых новых типов биспидин-монотерпеновых гибридов. В то же время, требуются дальнейшие исследования, направленные на введение в биспидины функцинализированных монотерпеноидов. Часть синтезированных производных биспидина была изучена в качестве асимметрических лигандов в реакциях Анри, и присоединении диэтилцинка к замещенным бензальдегидам или халкону. В случае реакции Анри нами были изучены биспидины 10b-d,e и 12, содержащие такие монотерпеновые заместители, как (-)-миртенол, (-)-перилилловый спирт и (-)-нопол. Было исследовано влияние на выход и энантиоселективность реакции растворителя (этанол, ДМФА, ТГФ, ацетонитрил, толуол, хлороформ), строение субстрата (4-хлорбензальдегид, 4-бромбензальдегид, 4-метоксибензальдегид, 4-нитробензальдегид), металла (Cu, Zn) и противоиона (соли уксусной и соляной кислот), времени реакции (12, 36, 60 часов) и температуры (Т. комн., 4оС, -20оС). Все пробы анализировались методом ВЭЖХ с использованием хиральной колонки с фазой Chiralcel AS-H. Нами обнаружено, что в случае взаимодействия п-нитробензальдегида с CH3NO2 при использовании в качестве лиганда биспидинона 12, содержащего фрагменты (-)-миртеновой кислоты, наибольшие выходы (до 53%) достигались при использовании ДМФА. В то же время, при использовании соединения 12 наблюдалась низкая энантиоселективность (ee ≤ 4%). При замене ацетатата меди (II) на другие соли металлов было показано, что в случае хлоридов металлов реакция не идет вообще, при использовании же ацетата цинка наблюдался больший выход в сочетании с отсутствием энантиоселективности. В случае соединения 10e у продуктов реакции полностью отсутствовало ее. Для лиганда 10b, отличающегося от соединения 10e наличием кетогруппы в биспидиновом фрагменте, были получены выходы, сравнимые с выходами, наблюдаемыми при использовании биспидина 10e. Для этого лиганда показано, что увеличение продолжительности реакции не приводит к изменению энантиоселективности и выхода превращения. Проведение присоединения нитрометана при охлаждении (4°С и -20°С) позволило получить энантиомерный избыток продукта присоединения 12%, как в случае 4-NO2 так и 4-галоген, 4-OMe бензальдегидов. Для изучения влияния природы монотерпенового фрагмента биспидинового лиганда на протекания реакции Анри были также испытаны соединения 10c и 10d. Были достигнуты неплохие выходы (~70%) и отсутствие хиральной индукции для этих соединений. Биспидины 12, 10e и 10b также были испытаны в качестве органокатализаторов в реакции Анри. Было показано, что в использованных условиях в случае соединения 12 реакция практически не идет, а выходы в случае биспидинов 10e и 10b сравнимы с результатами, полученными для данных соединений при их использовании в качестве лигандов комплексов. Однако в отсутствии металла исчезает стереоселективность, и, по видимому, именно наличие этого нежелательного канала реакции и приводит к низкой энантиоселективности. Следует отметить, что увеличение соотношения метал/лиганд не улучшало ситуацию, очевидно, из-за способности солей металлов катализировать реакцию Анри, хоть и с меньшей эффективностью. Таким образом, полученные в первый год реализации проекта биспидин-монотерпеновые гибриды не подходят для использования в качестве лигандов в асимметрической реакции Анри. В то же время, применение других структурных типов таких гибридов, например, несимметричных, в качестве органокатализаторов этой реакции может быть перспективным. При проведении взаимодействия между бензальдегидом и диэтилцинком с применением в качестве лиганда как амина 10b, так и амида 12, содержащих пинановые фрагменты, образование продукта присоединения не наблюдалось. В то же время, реакция Михаэля Et2Zn с халконом в присутствии Ni(acac)2 с использованием биспидин-монотерпеновых гибридов, приводила к целевому продукту присоединения. Все пробы анализировались методом ВЭЖХ с использованием хиральной колонки с фазой Chiralpak AD-H. Нами показано, что в случае использования амида 12 в ацетонитриле при -6°С образуется рацемическая смесь продукта 20. В связи с этим, мы заменили биспидинон 12 на диамин 10с, и на нем также исследовали влияние растворителя (гексан, толуол, Et2O, CH2Cl2, CH3CN) на выход и энантиомерный избыток 20. Нами обнаружено, что наибольший ee (15%) наблюдается при использовании ацетонитрила. Проведение взаимодействия в растворах толуола, гексана и хлористого метилена давало продукт 1 с более низким ее (от 1 до 13%). В случае использования серного эфира образования продукта 20 не наблюдалось. При изучении влияния температуры на протекание реакции и её энантиомерный избыток в случае применения в качестве лиганда диамина 10с было обнаружено, что снижение температуры превращения до -20 °C за 4 ч приводит к повышению ее продукта 20 до 20% при конверсии исходного халкона 77%. При этом, при температуре -6 °C за это же время конверсия халькона составляет 100% при энантиомерном избытке в продуктв 20 15%. Исследование влияния концентрации производного биспидина 10с в реакционной смеси на протекание реакции и энантиомерный выход 20 показали, что наибольше ее (21%) у продукта 20 наблюдалось при соотношении Ni(acac)2:10с равном 7:32 (моль%). Найдено, что наличие в реакционной смеси одного только лиганда 10с не приводит к образованию продукта реакции 20. В случае использования в данном превращении в качестве лигандов биспидинов 10b и 10d, содержащих фрагменты (-)-миртеналя и (-)-нопола, продукт 20 образовывался с невысоким энантиомерным избытком (~2%). В случае лиганда 10e, содержащего фрагмент (-)-миртеналя но, в отличие от соединения 10b не содержащего карбонильной группы в биспидине, образование продукта не происходило. Наибольший энантиомерный избыток был получен для лиганда 10c с фрагментами (S)-перилиллового спирта. Таким образом, реакция Михаэля Et2Zn с халконом, катализируемая комплексами Ni(acac)2 с биспидин-монотерпеновыми гибридами представляется весьма перспективной для дальнейшей разработки, с учетом того факта, что наилучший энантиомерный избыток наблюдался с наименее пространственно затрудненным лигандом, из испытанных нами. Другой направления работы по данному гранту была посвящена получению несимметричных ахиральных биспидинов, то есть таких, в биспидиновом каркасе которых есть одна плоскость симметрии вместо двух (рис. 1) Рис. 1. Симметричный биспидин 1 - две плоскости (a); несимметричный биспидин 20 - одна плоскость за счет разных заместителей при атомах азота (b); несимметричный биспидин 21 - одна плоскость за счет гидроксильной группы (c). На основании литературных данных можно предложить разные подходы к получению биспидинов 20 и 21. Так, метод синтеза 1b представляет собой функционализацию одного из двух атомов азота путем алкилирования или ацилирования. Наиболее перспективных нам показалось ацилирование, так как ацильный фрагмент является удаляемой защитной группой (Схема 1). Схема 1 . Base - NaHCO3 или Et3N. Solvent - бензол/вода или бензол. Однако, реакция раскрытия ацетил хлоридом в присутствии различных оснований и в различных растворителях приводила к образованию смеси моно- и бис-ацетилбиспидинонов. Поэтому от этого варианта пришлось отказаться и перейти к новому, который заключается в использовании известной из литературы реакции алкилирования диазаадамантанона в неполярных растворителях, которая приводит к образованию моноалкилированного диазаадамантанона: Полученная соль, в зависимости от условий, может раскрываться как с образованием биспидинового каркаса типа 20, так и каркаса типа 21: Детальное изучение этой реакции показало, что получение N-формильного производного протекает достаточно гладко с образованием смеси, содержащей лишь малое количество несимметричного бензилбиспидинона, от которого легко избавиться при помощи перекристаллизации: Формильную же группу легко удалить кипячением в соляной кислоте: Реакция же селективного получения несимметричного бензилбиспидинона оказалась более сложной. Так, в описанных в литературе условиях удалось добиться лишь 34% выхода кетона, причем конверсия исходной соли была далека от 100%: Повышение времени протекания реакции с 20 минут до 16 часов значительно увеличивало конверсию соли, но также приводило к образованию побочного продукта, который предварительно идентифицирован по ЯМР как связанные между собой метиленовым мостиком фрагменты кетона: Отдельными специальными экспериментами было установлено, что в этой реакции существенную роль растворитель играет. Так, если в хлороформе мольное соотношение кетон-димер равно 1:0,14, то в дихлорметане оно становится равным 1:0,28, а в бензоле и вовсе появляется N-формилбиспидинол в качестве третьего продукта, и соотношение кетон-димер-спирт равно 1:0,36:0,28. При этом получить димер в чистом виде, например, сшиванием двух молекул кетона в присутствии основания, пока не удалось: Иные варианты раскрытия моста к успеху не привели. Так, реакция с водной соляной кислотой приводит к образованию бензальдегида аналогично реакции Соммле-Делепина, а ацилирование вообще не идет: Таким образом, нам удалось синтезировать два вещества, относящихся к биспидиновым карксам типа 20 и 21, содержащих, к тому же, удаляемую защитную бензильную группу. Далее, для получения хелатирующей несииметричной системы мы провели реакции алкилирования несимметричного бензилбиспидинола пропаргилбромидом и бензиламидом хлоруксусной кислоты и получили целевые вещества с хорошими выходами: Полученный пропаргилированный биспидинол оказалось возможным превратить в защищенный триазол по реакции [3+2]-циклоприсоединения с бензилазидом, а затем удалить защитную группу с атома азота в биспидине: Важно отметить, что в условиях проведения реакции гидрогенолиза (1 атм, комнатная температура) бензильная группа, связанная с триазольным фрагментом, не удаляется. Таким образом, впервые была экспериментально продемонстрирована возможность селективной функционализации одной азотной функции с получением несимметрично-замещенных биспидинов. Логично предположить, что такой же цепочкой реакций можно получить изомерный биспидинол, в котором гидроксильная группа будет направлена в сторону триазольного фрагамента. Однако, раскрытие моста в соли, содержащей пропаргильный остаток, приводит к образованию неселективному образованию смеси кето- и N-формильного производных: Поэтому было решено использовать формильное производное N-бензилбипидинола, в котором мы попытались удалить бензильную группу с помощью гидрогенолиза: Однако, в спектре 1Н-ЯМР присутствовали два вещества, которые были идентифицированы как региоизомеры по положению формильной группы. Такая «осцилляция», по-видимому, объясняется промежуточным образованием мостиковой гидроксиметиновой групы между атомами азота. В попытке избавиться от «осцилляции» мы синтезировали соединения, содержащие не формильную, а ацетильную и этоксикарбонильную группы: Тем не менее, и эти соединения в процессе снятия бензильной защиты претерпевали частичный перенос амидной группы на соседний атом азота. Чтобы преодолеть эту экспериментальную трудность, мы выбрали метилсульфонильную группу в качестве защитной группы, для которой такая реакция невозможна: И, действительно, наши ожидания полностью оправдались. Никакой осцилляции в спектрах ЯМР не наблюдалось: Полученный несимметричный биспидин был введен в реакцию алкилирования пропаргилбромидом и был получен изомер биспидинола, структура которого полностью подтвердилась данными РСА (Рис. 2) Рисунок 2. Схема реакции получения N-пропаргил, N-метансульфонилбиспидинола (слева). Молекулярная структура продукта по данным РСА (справа). В заявленном плане работ была функционализация биспидинового каркаса по атомам азота остатками хиральных аминокислот, таких как пролин. Предварительные исследования показали, что такие соединения симметричного строения получить удается, однако, расшифровка спектров ЯМР представляет собой отдельную задачу: так, наличие в N-Boc защищенных пролинах двух амидных (точнее, карбаматных) фрагментов + два амида при азотах каркаса приводит к существованию набора конформеров. Задача получения количественных данных по составу этих смесей и получения симметрично-замещенных биспидинов назначена на 2020 год. Ранее, в рамках завершенного проекта РНФ 16-13-00114 нами были получены и охарактеризованы структурно два производных биспидина, содержащих два триазольных и два тетразольных фрагмента: Методом РСА было установлено, что обе молекулы в кристалле принимают конформацию двойного кресла, крайне важную для проявления биспидиновыми лигандами хелатирующих свойств по отношению к ионам металлов. В рамках нынешнего проекта было проведено специальное исследование, посвященное изучению природы слабых взаимодействий, отвечающих за устойчивость конформации двойного кресла. Для этого были проведены квантово-химические расчеты методом DFT с использованием экспериментальной геометрии в качестве стартовой. Расчеты показали, что: 1) везде сохраняется конформация двойного кресла; 2) конформация для триазола 23 существенно отличается от кристалла, и в ней нет установленных ренгтеном внутримолекулярных С-Н…N контактов. Т.е., как это не удивительно, указанная геометрия есть не свойственная молекуле характеристика, а эффект кристаллической упаковки; 3) напротив, для тетразола 22 конформация абсолютно такая же, и в изолированной фазе; кроме того, также наблюдаются дополнительные стереоэлектронные эффекты и внутримолекулярные С-Н…N контакты с атомами бицикла. Наличие стереоэлектронных взаимодействий в последнем однозначно подтверждается на основе NBO анализа, согласно которому n(N(7) → σ* [C(25)-C(26)] Взаимодействие характеризуется энергией 9.2 kcal/mol, что несколько выше энергии стереоэлектронных взаимодействий n(N(7) → σ* [C-H] (~8.2 kcal/mol). Что касается природы укороченного N…N контакта, по сути, и отвечающего за стабилизацию конформации двойного кресла, то она была проанализирована на основе топологического анализа функции распределения электронной плотности. Поиск критических точек показал, что для него, наблюдается критическая точка (3,-1). Исходя из параметров Лапласиана электронной плотности, а также локальной плотности энергии, мы можем заключить, что данное взаимодействие является взаимодействием закрытых оболочек. Оценка его энергии и на основе корреляционной зависимости Эспинозы-Лекомта привел к значению равному 3.3 kcal/mol. В целях сравнения необходимо отметить, что аналогичное значение для аттрактивного взаимодействия HC-H…N(7) в изолированной молекуле (H…N 2.35Å) тетразинового производного составляет 2.5 kcal/mol. Таким образом, конформация 22 и 23 в целом неплохо подходит для того, чтобы использовать данные соединения в качестве супрамолекулярного пинцета, как за счет взаимодействий с гетероциклами, так и атомами азота бициклического фрагмента. При этом необходимо иметь в виду, что конформация не только определяется обнаруженным нами аттрактивным взаимодействием N(3)…N(7), но и стреоэлектронными взаимодействиями. Принимая во внимание, данные анализа CSD, весьма перспективными могут быть N-амиды, с арильными или гетероарильными заместителями. Эта часть работы оформлена в виде статьи и отправлена в журнал Mendeleev Comminications. В рамках выполненного нами ранее проекта РФФИ № 16-29-10755 по созданию новых биовизуализационных препаратов на основе комплексов лантанидов, был уже проведен дизайн органических молекул, которые бы сочетали в своей структуре два фрагмента пиразолкарбоксилата, расположенные так, чтобы имелась возможность координации обеих хелатирующих систем к одному металлу (Рис. 3). Такие структуры могут обладать более высокими константами связывания с металлами, что будет увеличивать стабильность катализатора, а дополнительные пространственные ограничения – вести к увеличению селективности. Наличие незамещенного атома азота в пиразольном цикле целевых соединений имеет важное значение, поскольку создает дополнительные возможности для функционализации Рисунок 3. Дизайн бис-пиразолкарбоксилатов. Ядро – производные биспидинового ряда, линкер – триазол. Для синтеза бис-пиразолкарбоновых кислот 24 и 25 на базе 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов были использованы полученные нами выше результаты по введению гетарилазидов в реакцию [3+2]-циклоприсоединения: а именно – конъюгация биспидинового каркаса с пиразольными группами через триазольные линкеры. Фактически, именно в рамках выполнения данного проекта РНФ были получены важные экспериментальные результаты, развивающие имеющиеся ранее принципиальные возможности по синтезу конъюгатов. Бис-пропаргилирование биспидина 1 проводилось кипячением в ацетонитриле в присутствии двух эквивалентов пропаргилбромида и двух эквивалентов диизопропилэтиламина (DIPEA) в течение 10 часов. Очистка выделенного бис-пропаргилбиспидина 25 проводилась с помощью колоночной хроматографии. Выход чистого продукта составил 73 %: Бис-триазолилпиразолкарбоксилат 24 был получен присоединением двух эквивалентов соответствующего азидопиразолкарбоксилата к бис-пропаргилбиспидину в инертной атмосфере в системе трет-бутанол-вода (1:1) в присутствии 5 мольных % CuSO4•5H2O и 10 мольных % аскорбата натрия. Реакция протекает при комнатной температуре за 12 часов с хорошим выходом – 88 %. Соединение 24 образуется в качестве единственного продукта: Бис-триазолилпиразолкарбоксилат 25 был получен присоединением двух эквивалентов азидопиразолкарбоксилата к бис-пропаргилбиспидину в инертной атмосфере в системе метанол-вода (1:1) в присутствии 5 мольных % CuSO4•5H2O и 10 мольных % аскорбата натрия. Реакция протекает при комнатной температуре за 12 часов также с хорошим выходом – 78 %. Соединение 25 образуется в качестве единственного продукта: Таким образом, была изучена возможность каталитического циклоприсоединения алкинов с заместителями различной природы с образованием соответствующих триазолов. Наряду с успешным синтезом целевых соединений, мы установили принципиальные различия - как спектральные, так и в реакционной способности – между 5- и 4-азидо-1Н-пиразол-3-карбоксилатами. Впервые для этих соединений были проведены дополнительные двумерные ЯМР-эксперименты, которые позволили однозначно установить их структуру. Эта часть работы оформлена в виде статьи и отправлена в журнал Химия гетероциклических соединений.
2 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Дизайн новых хиральных катализаторов на базе биспидиновых лигандов и изучение их функционирования на молекулярном и наноразмерном уровне современными инструментальными методами
Результаты этапа:
3 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. Дизайн новых хиральных катализаторов на базе биспидиновых лигандов и изучение их функционирования на молекулярном и наноразмерном уровне современными инструментальными методами
Результаты этапа:
4 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. Дизайн новых хиральных катализаторов на базе биспидиновых лигандов и изучение их функционирования на молекулярном и наноразмерном уровне современными инструментальными методами
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".