Методы ЯМР в изучении строения физиологически активных соединений и их взаимодействия с биомишенямиНИР

NMR methods in study of physiological active compounds and their interaction with biotargets

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 4 января 2016 г.-30 декабря 2016 г. Разработка методик для определения структуры биомолекул и их комплексов с низкомолекулярными лигандами
Результаты этапа: В 2016-ом году выполнены следующие исследования физиологически активных соединений и их взаимодействия с биологическими мишенями: 1. Методами 2D спектроскопии ЯМР определено строение и исследованы конформационные свойства серии бензоксаборольных производных антибиотика амфотерицина B и серии новых синтетических аналогов антибиотика олигомицина. Работа проводилась совместно с сотрудниками Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе". Результаты исследований опубликованы в журнале Journal of Antibiotics (Nature Publishing Group). 2. Методами виртуального скрининга и ЯМР скрининга проведен поиск новых ингибиторов метионин гамма-лиазы в качестве соединений с потенциальной антибактериальной активностью. На этапе виртуального скрининга проведен отбор 20-ти наиболее перспективных соединений из ~1.3 миллиона соединений, представленных в коммерчески доступных библиотеках. На этапе экспериментальных исследований из указанных 20-ти соединений методами ЯМР скрининга найдено 3 соединения, связывающиеся с наибольшей афинностью с C. freundii метионин гамма-лиазой. Для этих соединений показано наличие ингибирующих свойств, что свидетельствует об их взаимодействии с активным центром фермента. 3. Методами 2D спектроскопии ЯМР определена структура в растворе двух аптамеров ДНК – ингибиторов тромбина (RE31 и 31TBA). Отнесение сигналов аптамеров выполнено на основе анализа спектров DQF COSY, NOESY и 13C-1H HSQC и исследования серии производных аптамера RE31, содержащего остатки гуанозина, модифицированные по 2’-положению рибозного цикла атомом фтора. 4. Методами 2D спектроскопии ЯМР и квантово-химическими методами исследовано строение серии новых производных тиазолидин-2,4-диона - аналогов препарата микозидин, обладающих высокой противогрибковой активностью. Работа проводилась в сотрудничестве с институтом химической физики РАН им. Н.Н. Семенова. 5. Методами ЯМР и квантово-химическими расчетами определено строение серии новых синтетических полипептидов бета-пролинового ряда, содержащих CF3 группу в фенильном заместителе. 6. С целью поиска новых более эффективных лекарственных форм противотуберкулезного препарата рифабутина, способных обеспечить более высокую биодоступность препарата, методами ЯМР исследован механизм образования комплексов рифабутина с 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрином. Работа проводилась совместно с сотрудниками ООО НПК «Наносистема» (Москва). По результатам исследования опубликована статья в Журнале Физической Химии. В результате исследований, проведенных сотрудниками НИЛ магнитной томографии и спектроскопии в 2016 году в области применения спектроскопии ЯМР для решения задач молекулярной биологии, молекулярной фармакологии и медицинской химии, было опубликовано 7 статей в рецензируемых российских и международных журналах, получено 3 авторских свидетельства на оригинальное программное обеспечение, предназначенное для получения информации об объектах, исследуемых методами спектроскопии ЯМР. Результаты работы представлены в 2016 году на 9-ти международных и российских конференциях и научных школах в виде 2 пленарных, 7 устных и 6 стендовых докладов. В 2016 году по тематике проводимых исследований защищена кандидатская диссертация.
2 2 января 2017 г.-29 декабря 2017 г. Определение строения и конформационных свойств новых соединений – аналогов антибиотиков амфотерицина B и олигомицина
Результаты этапа: Методами спектроскопии ЯМР и квантовой химии исследовано строение и конформационные свойства серии новых соединений – аналогов антибиотиков амфотерицина B и олигомицина. Полученные данные использованы при создании нескольких новых полусинтетических производных олигомицина А. Исследована кето-енольная таутомерия олигомицина А и нескольких его аналогов. Установлено, что 33-дегидроолигомицин, существующий в кето-форме по данным ЯМР, обладает приблизительно в два раза более слабой противомикробной активностью по отношению к Streptomyces fradiae в сравнении с олигомицином А. Примерно настолько же снижена и противогрибковая активность этого соединения по отношению к штаммам Streptomyces fradiae. Методами спектроскопии ЯМР и квантовой химии определено строение серии новых соединений из семейства тиазолидин-2,4-диона - аналогов противогрибкового препарата микозидин.
3 1 января 2018 г.-28 декабря 2018 г. Поиск ингибиторов метионин гамма-лиазы в качестве соединений с потенциальной антибактериальной активностью
Результаты этапа: В 2018 году проводилось изучение методами спектроскопии ядерного магнитного резонанса строения фармакологически важных биомолекул и физиологически активных соединений, а также изучение взаимодействия низкомолекулярных соединений с биомишенями. Методами ЯМР скрининга проведен поиск ингибиторов C. freundii метионин гамма-лиазы (МГЛ) - перспективной мишени действия антибактериальных препаратов. Найдено два соединения, обладающих более высокими ингибирующими свойствами по сравнению с известным природным ингибитором фермента L-норлейцином. Методами ЯМР и квантовой химии изучено строение серии новых синтетических полипептидов бета-пролинового ряда, обладающих антибактериальной и противоопухолевой активностью. Определены предпочтения в структурной организации этих соединений и термодинамические свойства отдельных конформеров. Определена структура высокого разрешения белка Est3 теломеразы Hansenula polymorpha. Установлено, что Est3 содержит структурированное ядро из пяти β-листов и шести α-спиралей (остатки 22 – 172), а также неструктурированные N- и C-терминальные хвосты. Координаты атомов для семейства 20 структур ЯМР были депонированы в Protein Data Bank (https://www.rcsb.org) с кодом 6Q44. Опубликовано 7 статей в рецензируемых российских и международных журналах. Члены трудового коллектива принимали участие в работе международных конференций и международных научных школ, где было сделано 6 докладов.
4 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Структура в растворе и конформационные свойства новых пептидных миметиков - олигомеров бета-пролина
Результаты этапа: В 2019 году проводилось изучение методами спектроскопии ядерного магнитного резонанса строения фармакологически важных биомолекул и физиологически активных соединений. Исследованы структурно-функциональные свойства серии новых синтетических β-пептидов, являющихся функциональными миметиками нативных пептидов и белков. Установлено, что тремя основными факторами, контролирующими структурное разнообразие исследованных соединений, являются конформация пирролидинового кольца, Z/E-изомерия β-пептидных связей и затрудненное вращение соседних мономеров в полипептидной цепи. Экспериментально обнаружен процесс синхронной Z-E изомеризация нескольких остатков в цепи β-пролиновых полипептидов с одновременным изменением конфигурации нескольких пептидных связей. Изучены β-пролиновые трипептиды, состоящие из гомо и гетерохиральных мономерных звеньев, содержащих в фенильном заместителе при β-пролиновом цикле трифторметильную группу. Установлено, что соединения этой группы в растворе имеют вторичную структуру, соответствующую PPII спирали природных белков, часто встречающихся на интерфейсах белок-белкового взаимодействия. Исследовано строение серии производных тиазолидин-2,4-диона, обладающих противогрибковыми свойствами. Изучено направление реакции бензоилирования тиазолидин-2,4-диона в условиях основного и общего кислотного катализа. Показано, что в условиях применения неполярного растворителя в присутствии триэтиламина образуется ранее не описанных и не охарактеризованный дибензоильный продукт. Его строение было идентифицировано с помощью ЯМР и однозначно доказано методом рентгеновской кристаллографии. Методами ЯМР исследовано строение и функциональные свойства белка WBSCR27, ассоциированного с синдром Вильямса-Бойрена. Для белка в апо-форме и в комплексе с S-(5'-аденозил)-L-гомоцистеином (SAH) получено полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР и определена вторичная структура белка. Эта информация позволила отнести WBSCR27 к SAM-зависимым метилтрансферазам первого класса. Методами ЯМР и изотермической калориметрии титрования исследовано взаимодействие WBSCR27 с кофактором S-(5'-аденозил)-L-метионином (SAM) и продуктами его метаболизма. Установлено, что SAH связывается с белком значительно прочнее, чем SAM, что ставит вопрос об обороте кофактора в реакции метилирования. Одним из возможных ответов на этот вопрос является обнаружение невысокой, но достоверно детектируемой нуклеозидазной активности у WBSCR27. Установлено, что связывание SAM или SAH вызывает значительное изменение структуры и конформационной подвижности тех фрагментов WBSCR27, которые можно отнести к сайту узнавания субстрата. Синтезировано и исследовано методами ЯМР несколько новых синтетических аналогов SAM, содержащих стабильные радикалы и парамагнитные ионы лантанидов. По итогам проведенных исследований опубликовано 5 статей в рецензируемых российских и международных журналах. Члены трудового коллектива принимали участие в работе международных и российских конференций и научных школ, где было сделано 13 докладов.
5 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Строение новых производных тиазолидина, обладающих противогрибковой активностью
Результаты этапа:
6 4 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. Структура в растворе ДНК-аптамеров - ингибиторов тромбина
Результаты этапа:
7 3 января 2022 г.-31 октября 2022 г. Взаимодействие пептида HAEE – потенциального препарата для лечения болезни Альцгеймера, с мишенями его действия
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".