ИСТИНА

Радионуклиды редкоземельных элементов (РЗЭ) благодаря своим ядернофизическим свойствам: типу и энергии излучения, периоду полураспада - представляют большой интерес для их использования в составе таргетных радиофармпрепаратов терапевтического (Y-90, Sm-153, Tb-149,161, Lu-177) или диагностического назначения (Sc-44). Ac-225 несмотря на относительно длительный период полураспада уже зарекомендовал себя как эффективный терапевтический радионуклид и его катион обладает схожими с La3+ химическими свойствами. Основным хелатирующим агентом для катионов РЗЭ и Ac3+ в препаратах выступает макроциклический азакраун-эфир DOTA, однако ввиду необходимости нагревания (вплоть до 100С) для эффективного связывания катионов в случае биомолекул, чувствительных к нагреванию, применяют ациклический лиганд DTPA и его производные, хелатирование катионов которыми осуществляется при комнатной температуре. На данный момент широко используется как сам DTPA, так и его производное, модифицированное циклогексильным фрагментом - CHX-DTPA. Последний, ввиду большей жёсткости каркаса по сравнению с DTPA, образует более кинетически устойчивые комплексы, однако высокоустойчивые комплексы образуются только в случае одного из 4 стереоизомеров CHX-DTPA. В данном проекте будут исследованы 2 ациклических полиаминополикарбоксилата, в каркас которых введён пиридиновый фрагмент. Помимо эффекта фиксации структуры пиридин может быть использован для введения бифункциональной группы для образования ковалентной связи с биомолекулой. Наличие симметричных карбонильных групп при пиридине в одном лиганде может обеспечить дополнительный фиксирующий эффект при предорганизации лиганда для координации катиона. В обоих лигандах присутствуют 4 карбоксильные группы с жесткими донорными атомами кислорода, необходимыми для хелатирования жестких катионов РЗЭ. Таким образом, будут исследованы ациклические лиганды с новым подходом для частичного ужесточения каркаса в большей или меньшей степени, что должно способствовать улучшению устойчивости комплексов в средах биологического значения, но может оказать влияние также на термодинамическую устойчивость получаемых комплексных соединений.

Radionuclides of rare-earth elements (REE) due to their nuclear-physical properties: type and radiation energy, half-life are of great interest for their use as part of targeted therapeutic (Y-90, Sm-153, Tb-149,161, Lu-177) or diagnostic (Sc-44) radiopharmaceuticals. Ac-225, despite its relatively long half-life, has already established itself as an effective therapeutic radionuclide, and its cation’s chemical behavior is similar to La3+. The macrocyclic azacrown ether DOTA is the main chelating agent for the REE and Ac3+ cations in the pharmaceuticals, however heat requirement for binding by DOTA limits its application in the case of biomolecules that are sensitive to heat. In such cases the acyclic ligand DTPA and its derivatives are used to effectively bind cations at room temperature. At the moment, both DTPA itself and its derivative modified with a cyclohexyl fragment, CHX-DTPA, are widely used. The latter, due to the greater rigidity of the backbone compared to DTPA, forms more kinetically stable complexes, however, only one of four stereoisomers of CHX-DTPA forms highly stable complexes. In this project, 2 acyclic polyaminopolycarboxylates will be investigated. Their backbone is partly rigidified by pyridine and by combination of pyridine and amide groups. In addition to the effect of fixing the structure, pyridine can be used to introduce a bifunctional group to form a covalent bond with a biomolecule. The presence of symmetric carbonyl groups in pyridine in one ligand can provide an additional fixing effect when preorganizing the ligand to coordinate the cation. In both ligands, there are 4 carboxyl groups with hard donor oxygen atoms necessary for chelation of hard REE cations. Thus, acyclic ligands partially rifgidified to a greater or lesser extent will be investigated, which on one hand can improve the stability of the complexes in biologically relevant environments, but on the other hand might have an impact to the thermodynamic stability of the resulting complex compounds.

1) Будут определены константы протонирования лигандов 1 и 2; 2) Будут рассчитаны константы устойчивости комплексных соединений лигандов 1 и 2 с РЗЭ и актинием 3) Будет охарактеризована устойчивость комплексов в средах биогенных катионов, физиологическом растворе и в присутствии сыворотоных белков. 4) Будет исследовано биологическое распределение радионуклидов в составе наиболее устойчивых комплексов в сравнении с заведомо несвязанным катионом по организму нормальных лабораторных мышей.