ИСТИНА

В ходе данной работы будут получены новые типы медьсодержащих координационных соединений на основе производных 2-тиогидантоинов и 2-алкилтио-имидазол-4-онов, содержащие редокс-активные и векторные фрагменты в лигандном окружении меди для повышения селективности их цитотоксического действия по отношению к опухолевым клеткам. На основании изучения соотношения структура-активность полученных в работе коньюгатов и координационных соединений меди на их основе будет выбран ряд соединений лидеров, перспективных для дальнейшего изучения и подробного исследования механизма цитотоксического действия и накопления в опухолевых клетках. Изученные закономерности и разработанные в ходе работы синтетические подходы помогут в разработке противоопухолевых препаратов на основе меди – биогенного металла, не вызывающего таких тяжелых побочных эффектов при терапии как применяющиеся на сегодняшний день цитотоксические препараты на основе платины.

In the course of this work, new types of copper-containing coordination compounds based on derivatives of 2-thiohydantoins and 2-alkylthio-imidazol-4-ones containing redox-active and vector fragments in the ligand environment of copper will be obtained to increase the selectivity of their cytotoxic action against tumor cells. Based on the study of the structure-activity relationships of the conjugates and coordination compounds of copper obtained on the basis of them, a series of leader compounds (promising for further study and detailed study of the mechanism of cytotoxic action and accumulation in tumor cells) will be chosen. The studied patterns and the synthetic approaches developed during the work will help in the development of anticancer drugs based on copper - a biogenic metal that does not cause such severe side effects during therapy as platinum-based cytotoxic drugs used to date.

В результате исследования будут разработаны и оптимизированы методы модификации ранее известных цитотоксичных производных 2-тиоимидазол-4-онов и редокс-активных и векторных фрагментов различной химической природы функциональными группами, необходимыми для образования различных линкеров. На основе указанных функциональных производных 2-тиоимидазол-4-онов и редокс-активных и векторных фрагментов будет осуществлен синтез ряда новых биологически активных конъюгатов с линкерами, способными селективно расщепляться в ответ на различные условия, характерные для опухолевых тканей и клеток: более низкий pH, гипоксические условия, повышенное содержание глутатиона и ферментов-редуктаз. Все полученные конъюгаты будут введены в реакции комплексообразования с солями меди для получения набора новых биологически активных координационных соединений, более селективных по отношению к опухолевым клеткам, чем известные аналоги. На основании изучения соотношения структура-активность полученных в работе конъюгатов и координационных соединений меди на их основе будет выбран ряд соединений лидеров, перспективных для дальнейшего изучения и подробного исследования механизма цитотоксического действия и накопления в опухолевых клетках.

Разработке, всестороннему физико-химическому и биологическому исследованию разнообразных цитотоксических соединений на основе производных 2-тиоимидазол-4-онов и их аналогов, их координационных соединений с различными переходными металлами и конъюгатов с векторными и противоопухолевыми фрагментами посвящено более 20 статей за последние пять лет, включающих руководителя проекта как соавтора. Ранее научной группой руководителя проекта был разработан новый, эффективный класс противоопухолевых препаратов – координационных соединений меди на основе производных 2-тиоимидазол-4-онов[J. Med. Chem. 2014. V. 57. I. 14. P. 6252–6258.]. Для дальнейшего расширения библиотеки координационных соединений сходной структуры, перспективных для исследования в качестве противоопухолевых терапевтических агентов, группой руководителя был разработан новый, более простой one-pot метод синтеза 3,5-дизамещенных производных 2-тиоимидазол-4-онов и доказана его эффективность в синтезе соединений труднодоступных через ранее описанные синтетические схемы[J. Heterocycl. Chem. 2016. V. 53. № 5. P. 1570-1577.]. Был осуществлен синтез ранее неизвестных ферроценсодержащих производных 2-тиоимидазол-4-онов и несимметричных биметаллических координационных соединений на их основе, необходимых для реализации данного проекта. Межмолекулярные окислительно-восстановительные реакции между фрагментом ферроцена и координированными ионами меди (+2) изучались различными методами для определения механизма и кинетических констант окислительно-восстановительных процессов. Ферроценсодержащие 2-тиоимидазол-4-оны и их медные комплексы также были протестированы на их цитотоксическую активность in vitro на клеткай карциномы MCF-7 и A-549, а также нераковой клеточной линии Hek-293. Результаты показали цитотоксичность в отношении линий опухолевых клеток, сравнимую с цисплатином Dalton Trans. 2018. V. 47. P. 17357–17366.].