ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Хорошо известно, что производные изоксазола обладают различными типами биологической активности, изоксазольный цикл входит в состав природных соединений и лекарственных препаратов. Для оценки значимости изоксазольного фрагмента следует отметить, что по степени распространенности изоксазол занимает 33-е место среди 351 гетероциклических систем, найденных в продаваемых на сегодняшний день лекарственных препаратах. Для направленного синтеза производных изоксазола с необходимыми свойствами наибольший интерес представляют полифункционализированные гетероциклы. В связи с этим, разработка новых методов синтеза функционально замещенных изоксазолов, а также методов функционализации гетероциклического фрагмента по всем возможным положениям является актуальной задачей органической и медицинской химии. С использованием опыта работы с нитрозамещенными гетероциклами в ходе выполнения Проекта впервые будет изучена реакция ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы 5-нитроизоксазолов под действием C-, N-, O-, S-, Hal-нуклеофилов, в результате чего будет разработан новый метод синтеза полизамещенных производных изоксазола с различными функциональными группами и фрагментами. На основе реакции ароматического электрофильного нитрования будет разработан метод синтеза неизвестных ранее 5-амино-4-нитроизоксазолов, содержащих дополнительную функциональную группу в положении 3 гетероцикла, перспективных для изучения биоактивности. Впервые арилзамещенные 5-метил-4-нитроизоксазолы будут систематически изучены в реакции конденсации с ароматическими альдегидами, в результате чего будут получены неизвестные ранее π-сопряженные гетероциклы ряда изоксазола. Известно, что π-сопряженные соединения широко используются в медицине в качестве флуоресцентных меток и зондов, позволяя изучать механизмы действия лекарственных препаратов. С учетом потенциальной биологической активности производных изоксазола, а также возможности применения их в качестве хемосенсоров, будет осуществлен направленный синтез π-сопряженных структур ряда изоксазола с целью получения флуорофоров нового типа. Будет также получена принципиально новая информация о фотофизических свойствах(спектры поглощения, флуоресценции) новых флуорофоров на основе изоксазолов.
Isoxazole derivatives are known to possess various types of biological activity; the isoxazole cycle is present in a number of natural compounds and drugs. For evaluation of the significance of isoxazole moiety one can note, that isoxazole ranks 33rd among 351 heterocyclic systems found in the marketed drugs. For target-oriented synthesis of isoxazole derivatives with practicable properties polyfunctionalized heterocycles are of utmost interest. Thus, the elaboration of novel synthetic approaches to isoxazole derivatives, as well as functionalization of the heterocyclic ring in all positions, is a challenge of organic and medicinal chemistry. Taking into account our experience in the field of nitroheterocycles, in this Project for the first time the reaction of the aromatic nucleophilic substitution of the nitro group in 5-nitroisoxazoles under the treatment with C-, N-, O-, S-, Hal nucleophiles will be studied. As a result, a novel synthetic approach to polysubstituted isoxazoles with different functional groups and fragments will be developed. Based on the reaction of aromatic electrophilic nitration, an approach to previously unknown 5-amino-4-nitroisoxazoles with additional functional group in position 3 of the heterocycle, which are promising for studying bioactivity, will be elaborated. For the first time aryl substituted 5-methyl-4-nitroisoxazoles will be systematically studied in condensation with aromatic aldehydes, and previously unknown π-conjugated isoxazole derivatives will be obtained. It is known that π- conjugated compounds are widely used in medicine as fluorescent labels and probes to study the mechanisms of the action of drugs. Taking into account the potential biological activity of isoxazole derivatives, as well as its application as chemosensors, the targeted synthesis of π-conjugated compounds based on isoxazole to obtain novel type of fluorophores will be accomplished. Novel essential information on the photophysical properties (absorption, fluorescence) of isoxazole-based fluorophores will be also obtained.
1) В результате изучения реакции ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы 5-нитроизоксазолов под действием различных нуклеофилов будет разработан общий препаративный метод синтеза новых полизамещенных изоксазолов, содержащих различные функциональные группы в положениях 3 и 5 гетероцикла. На основе реакции SNAr бис(нуклеофилов) с 5-нитроизоксазолами будет разработан метод синтеза функционализированных бис(изоксазолов) различного строения. 2) Будут найдены условия региоселективного нуклеофильного замещения нитрогрупп 3,5-динитроизоксазолов, в результате чего будет разработан метод синтеза 3- и 5-нитроизоксазолов, содержащих дополнительную функциональную группу в гетероциклическом кольце. 3) С использованием реакции ароматического электрофильного нитрования будет разработан общий метод синтеза 5-амино-4-нитроизоксазолов. 4) Разработанные методы будут использованы для синтеза большой серии новых гетероциклов ряда изоксазола, представляющих интерес для изучения биологической активности. 5) Будут найдены оптимальные условия реакции конденсации 5-метил-4-нитроизоксазолов, содержащих различные ароматические или гетероароматические заместители в положении 3 изоксазольного кольца, с ароматическими альдегидами. На основе изученных реакций будет разработан метод синтеза неизвестных ранее π-сопряженных систем ряда изоксазола с флуоресцентными свойствами и потенциальной биологической активностью. 6) Будет разработан новый синтетический подход к π-сопряженным системам, содержащим два изоксазольных фрагмента, на основе реакций конденсации 5-метил-4-нитроизоксазолов с полиненасыщенными бис(альдегидами), а также бис(4-нитроизоксазолов) с ароматическими альдегидами. 7) Будет изучено влияние природы заместителя в положении 4 изоксазольного цикла на флуоресцентные свойства π-сопряженных систем на основе изоксазола. Для этой цели будет проведен анализ флуоресцентных свойств 4-нитрозамещенных гетероциклов, а также продуктов восстановления нитрогруппы и последующего ацилирования аминогруппы. 8) Разработанные методы будут использованы для синтеза большой серии новых 5-стирилизоксазолов, представляющих интерес для изучения флуоресцентных свойств и биологической активности. 9) Для синтезированных π-сопряженных гетероциклов на основе изоксазола будут измерены спектры поглощения и флуоресценции в различных растворителях, определена зависимость спектральных характеристик от рН среды и различных добавок (ионы переходных металлов, лантанидов).
К настоящему времени имеется следующий научный задел: 1) Найдена новая реакция гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса тетранитрометан-триэтиламин, приводящая к ранее труднодоступным функционализированным 5-нитроизоксазолам. На основе найденной реакции был разработан общий препаративный метод синтеза 5-нитроизоксазолов с различными заместителями в положениях 3- и 4-гетероцикла. 2) В ходе изучения реакции восстановления 5-нитроизоксазолов были разработаны региоселективный метод синтеза к 5-аминоизоксазолов и метод синтеза новых 5-гидроксиламиноизоксазолов, содержащих тетрагидрофурановый фрагмент в молекуле. 3) Разработаны критерии ЯМР спектральных отнесений, изучена проблема региохимии замещенных нитроизоксазолов и их производных. 4) Для серий различных производных изоксазола, синтезированных с использованием разработанных нами методов, было проведено исследование противовирусной, противоопухолевой и антиоксидантной активности, найдены активные соединения, представляющие интерес для дальнейшего изучения.
грант РНФ |
# | Сроки | Название |
1 | 29 июля 2019 г.-30 июня 2020 г. | Разработка новых методов синтеза полифункционализированных производных изоксазола |
Результаты этапа: 1. Было показано, что 5-нитро-3-EWG-изоксазолы являются чрезвычайно активными субстратами в реакциях ароматического нуклеофильного замещения. Мы нашли, что реакция SNAr с участием нитрогруппы протекает в исключительно мягких условиях с образованием продуктов нуклеофильного замещения с высокими выходами. В найденных оптимальных условиях была получена большая серия новых полифункционализированных производных изоксазола (19 соединений). Было установлено, что изученная реакция SNAr имеет общий характер и распространяется на широкий круг субстратов. В частности, в реакцию были вовлечены 5-нитроизоксазолы с различными функциональными группами в положении 3 гетероцикла, а именно, сложноэфирной, фосфонатной, нитро- и кето-группами. Реакция SNAr успешно протекает с использованием большого набора N-,O-,S-нуклеофилов, таких как, первичные и вторичные алифатические амины с различным объемом заместителей, азид-анион, фенолы и алифатические спирты, тиолы и тиофенолы. Было также показано, что наличие электронодонорных заместителей в положении 4 изоксазольного цикла немного снижает скорость SNAr реакции, однако не изменяет хемо- и региоселективность процесса. 2. Было найдено, что 3,5-динитроизоксазол, содержащий два реакционных центра, активированных к атаке нуклеофила, взаимодействует с морфолином региоселективно с образованием исключительно продукта замещения нитрогруппы в положении 5 гетероцикла. Этот же продукт был выделен с высоким выходом и в реакции 3,5-динитроизоксазола с двукратным избытком морфолина на каждую нитрогруппу, в том числе при нагревании. Установленный нами факт высокой региоселективности реагирования 3,5-динитроизоксазола с нуклеофилами открывает путь для последовательной функционализации изоксазольного цикла, а также позволяет получать 3-нитроизоксазолы с различными функциональными группами и фрагментами в положении 5 изоксазольного цикла. 3. В ходе выполнения Проекта было также установлено, что реакция SNAr может быть использована для получения бис(изоксазолов). Мы нашли, что 5-нитроизоксазолы в мягких условиях взаимодействуют с различными O,O-, S,S- и N,N-бис(нуклеофилами), в результате чего с высокими выходами была получена серия новых бис(изоксазолов) (7 соединений). 4. Разработан простой и эффективный метод синтеза 5-амино-4-нитроизоксазолов, содержащих дополнительную функциональную группу в положении 3 гетероцикла. Метод позволяет осуществлять нитрование изоксазольного цикла в мягких условиях под действием нитрата аммония в трифторуксусном ангидриде в присутствии незащищенной аминогруппы, что позволяет избежать дополнительных стадий постановки и удаления защитных групп. С использованием разработанного метода была получена серия новых производных изоксазола (8 соединений), для которых проведен первичный скрининг антибактериальной и противогрибковой активности. Было найдено три соединения, проявляющих умеренную антибактериальную активность по отношению к Bacillus subtilis АТСС 6633 и Escherichia coli ATCC 25922, а также противогрибковую активность против Aspergillus niger INA 00760. Полученные 5-амино-4-нитроизоксазолы представляют интерес для дальнейшей модификации структуры с целью поиска новых антибактериальных препаратов. 5. Разработан новый препаративный метод синтеза 4-нитроизоксазолов на основе реакции гетероциклизации арил\гетарилзамещенных α,β-ненасыщенных кетонов под действием комплекса тетранитрометан-триэтиламин или трет-бутилнитрита в присутствии воды. Было показано, что реакция гетероциклизации арил\гетарилзамещенных винилкетонов протекает, в основном, с хорошими выходами независимо от используемых реагентов. В гетероциклизацию были успешно вовлечены винилкетоны, содержащие ароматические, гетероциклические и полиароматические фрагменты различной электронной природы. Было также показано, что гетероциклизация арилзамещенных винилкетонов под действием трет-бутилнитрита легко масштабируется, и 4-нитроизоксазолы могут быть получены с высокими выходами в граммовых количествах. В рамках первого года Проекта была синтезирована большая серия новых 4-нитроизоксазолов (20 соединений), которые являются ценными предшественниками различных практически значимых производных изоксазола, в том числе, π-сопряженных систем ряда изоксазола с флуоресцентными свойствами. 6. По результатам была опубликована 1 статья (D.A. Vasilenko and et al. Synthesis, 2020, 52(9), 1398-1409) и 1 тезис (Василенко Д.А. и др. Новая реакция гетероциклизации β-арилзамещенных α,β-ненасыщенных кетонов. синтез 4-нитроизоксазолов и π-сопряженных систем на их основе с ценными фотофизическими свойствам. – Сборник тезисов Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем» (АКС-2019) 23–25 октября 2019 года, издательство ООО "МАКС Пресс" (Москва), тезисы, с. 102-103). | ||
2 | 1 июля 2020 г.-30 июня 2021 г. | Новые полифункционализированные производные изоксазола с ценными фотофизическими свойствами. |
Результаты этапа: 1) В ходе изучения реакции SNAr 3,5-динитроизоксазола с N-, O-, S-нуклеофилами было показано, что реакция во всех случаях протекает региоселективно с замещением нитрогруппы в положении 5 изоксазольного цикла. Дополнительно региоселективность реакции была объяснена с помощью квантово-химических расчетов, которые подтвердили, что реакция замещения нитрогруппы в положении 5 имеет более низкий барьер активации, чем аналогичная реакция по положению 3 гетероцикла. С использованием специфической реакционной способности 3,5-динитроизоксазола был разработан новый метод последовательной функционализации изоксазольного цикла путем реакции SNAr по положению 5 гетероцикла, нитрования по положению 4 и реакции SNAr по положению 3. Эффективность разработанного метода продемонстрирована на ряде гетероциклов, получены соединения, содержащие фрагменты аминов, галогенов, фенолов. Показана возможность дальнейшей трансформации функциональных групп в изоксазольном цикле, в частности, возможность хемоселективного восстановления и гидролиза сложноэфирной группы. Также найдены условия хемоселективного восстановления нитрогруппы полифункционализированных 4-нитроизоксазолов. С использованием разработанной методологии синтезирована серия новых производных изоксазола. (>10 соединений). 2) Реакцией ароматического нуклеофильного замещения с участием 5-нитро-3-EWG-изоксазолов и тиофенола была синтезирована представительная серия 5-сульфанилизоксазолов, содержащих различные функциональные группы в положении 3 гетероцикла. Были найдены оптимальные условия окисления S(II)→S(VI) и S(II)→S(IV) под действием MCPBA, в результате чего был разработан метод синтеза 5-сульфонилизоксазолов. С использованием разработанного метода был синтезирован ряд соединений, представляющих интерес для изучения антибактериальной, противовирусной и противораковой активности (получено 9 соединений). 3) Для получения π-сопряженных систем на основе 4-нитроизоксазола была синтезирована большая серия 5-метил-4-нитроизоксазолов, содержащих различные ароматические и гетероароматические заместители в положении 3 гетероцикла. Синтез исходных 5-метил-4-нитроизоксазолов осуществлялся с использованием разработанного нами на предыдущем этапе выполнения Проекта метода гетероциклизации арилзамещенных винилкетонов под действием трет-бутилнитрита в смеси диоксан-вода была (получено 14 соединений). 4) Найдены оптимальные условия реакции конденсации 5-метил-4-нитроизоксазолов с ароматическими альдегидами, синтезирована большая серия π-сопряженных 5-стирилизоксазолов, содержащих ароматические или гетероциклические заместители различной электронной природы при двойной связи и в положении 3 изоксазольного цикла (34 соединения). Для всех соединений были зарегистрированы спектры поглощения и флуоресценции. В ходе анализа полученных спектральных данных были выявлены следующие закономерности: а) В целом, наличие донорных заместителей (OMe, SMe) в ароматическом цикле при двойной связи стирильного фрагмента и увеличение протяженности π-системы (полициклические ароматические и гетероароматические заместители) увеличивают квантовый выход флуоресценции. Наибольшая интенсивность флуоресценции наблюдалась для стирилизоксазолов, содержащих тиометильный заместитель в ароматическом кольце при двойной связи. б) Наличие наиболее сильного донорного заместителя – диметиламиногруппы – в ароматическом кольце при двойной связи приводит к наибольшему длинноволновому смещению максимума полосы флуоресценции и наиболее высокому коэффициенту молярной экстинкции, однако приводит к снижению квантового выхода. в) Заместители в положении 3 изоксазольного цикла оказывают слабое влияние на флуоресцентные свойства, однако для соединений с электроноакцепторными заместителями в ароматическом фрагменте (CF3 или NO2 группы) наблюдаются более высокие квантовые выходы. г) Гетероароматические заместители в положении 3 изоксазольного цикла, в основном, увеличивают протяженность π-системы за счет лучшего сопряжения с изоксазольным циклом по сравнению с арильными заместителями. Такое изменение в структуре 3-гетарил-5-стирилизоксазолов приводит к росту интенсивности флуоресценции. 5) Были синтезированы неизвестные ранее π-сопряженные системы, содержащие два стирилизоксазольных фрагмента. Оказалось, что полученные соединения обладают низкой растворимостью и не проявляют флуоресцентных свойств, однако могут быть полезны для дальнейших модификаций. 6) Было показано, что наличие нитрогруппы в изоксазольном цикле является существенным фактором возникновения флуоресценции. Оказалось, что полученные нами продукты восстановления нитрогруппы 4-нитро-5-стирилизоксазолов, а также продукты алкилирования и ацилирования аминогруппы не обладают флуоресцентными свойствами. 7) Для 4-нитро-5-стирилизоксазола с наилучшими фотофизическими свойствами были изучены спектры поглощения и флуоресценции в различных растворителях и в присутствии различных ионов металлов. Было показано, что для нового класса π-сопряженных систем на основе изоксазола наблюдается эффект сольватохромизма со смещением максимумов полос флуоресценции в красную область при увеличении диэлектрической проницаемости среды. Изучение хемосенсорных свойств производных изоксазола для 21 иона металлов в различных концентрациях показало, что наибольший отклик в спектрах эмиссии вызывают ионы редкоземельных металлов Ga3+, In3+ и Y3+. Таким образом, π-сопряженные системы на основе стирилизоксазолов представляют интерес для дальнейшей оптимизации структуры с целью получения соединений с ценными флуоресцентными и хемосенсорными свойствами. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".