ИСТИНА

Создание медицинской антилейкемической нанобиотехнологии с использованием радиопрепаратов на основе цинка-69m, хелатированного цинк-содержащими гетероциклическими соединениями - производными тиазина, тиомочевины, аминопиримидина.

Creating medical antileukemic nanobiotechnology using radiopharmaceuticals based on the 69m-zinc-containing heterocyclic compounds - thiazine derivatives, thiourea, aminopyrimidine

Запланированные по гранту работы на 2016 г. - синтез соединений тиазинового ряда в форме гидробромидов и салицилатов, разработка метода получения и выделения из мишени радиоактивного изотопа цинк-69m, введение различных изотопов цинка в полученные соединения. Разработка ферментативного метода получения гидроксиапатита.

Задачи Проекта, которые должны быть решены в 2017 году, их связь с целью и задачами Проекта: - получение гидроксиапатитового наноносителя различной формы и размера с помощью ультразвуковой установки и с использованием фермента. Исследование способов нанесения препаратов на наноноситель и их поведение в виде наночастиц. Получение и исследование (характеристика) системы препарат-нанотранспортер различными физико-химическими методами. Изучение хелатирования цинка полученными гетероциклическими соединениями и их устойчивости и радиационной устойчивости при введении 69mZn и изотопов меди Cu-64 и Cu-67 Ожидаемые в конце 2017 г. научные результаты Получение и характеристика наиболее интересных радиофармпрепаратов в индивидуальном виде и на гидроксиапатите. Выявление их антилейкемической активности путем исследований на линиях лейкемических клеток. Задачи Проекта, которые должны быть решены в 2018 году, их связь с целью и задачами Проекта: Получение комплексов ГАП-лиганд для пиримидиновых, тиазиновых и 1,2,4-тиадиазольных хелаторов и исследование их цитотоксичности. Исследование внутриорганного распределения комплексов радионуклидов с производными тиазина, пиримидина и тиадиазола на мышиной модели и их цитотоксичности - на линиях лейкемических клеток. Сравнение роли серы и селена в спиросоединениях, как антилейкемических агентов. Выбор дизайна наиболее удачных препаратов, вектора и хелаторов для дальнейших исследований. Ожидаемые в конце 2018 г.результаты: Получение базовых компонентов для создания перспективных радиофармпрепаратов на основе изученных материалов

Краткий отчет 2016 г. Разработан новый метод получения и очистки изотопа 69mZn без носителя на основе фотоядерного синтеза 71Ga(гамма, np)69mZn. Полученный изотоп цинка имел радиохимическую чистоту – 94% и 0,13 МБк мкА-1 ч-1. Синтезированы и охарактеризованы новые N-, S- содержащие гетероциклы с их цинк-содержащими производными и проведено сравнение с салицилатом цинка. Выявлены перспективные в плане антилейкемического действия лиганды, сочетающие 2-амино-пиримидиновую структуру с салицилат-ионом (в случае острых лейкозов) и замещенные имидазолины (в случае хронического и других типов миелоидного лейкоза). Выявлены некоторые случаи проявления изотопного эффекта. Есть основания предполагать, что наличие салицилат иона способствует увеличению терапевтического индекса в случае В-ОЛЛ. Проведено исследование наночастиц гидроксиапатита, допированного цинком, которое показало, что введение ионов цинка в синтез ГАП приводит к их равномерному распределению по структуре. При этом цинк способен замещать кальций в его кристаллографических положениях с координационным числом 6 и изменять структуру ГАП. Увеличение концентрации ионов цинка приводит к ингибированию кристаллизации смешанного фосфата и к образованию аморфизированного продукта с изменением морфологии и размеров кристаллов. Высокотемпературная обработка полученных образцов при 9000С изменяет структуры смешанного фосфата от апатитоподобной – к структуре типа бета-ТКФ (трикальцийфосфат). Все полученные образцы ГАП по своим свойствам могут выступать в роли нецитотоксичных спейсеров для фарм- и радиофарм-препаратов на основе цинка. Получены первые результаты по синтезу ГАП с использованием щелочной фосфатазы Краткий отчет 2017 г. В соответствие с запланированной программой работа в 2017 г. состояла из следующих частей: 1. Впервые синтезирован и структурно охарактеризован методами элементного анализа и 1НЯМР комплекс (N(5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин-2-ил)бензамид)ZnCl2. Изучена стабильность лиганда и комплекса в различных растворителях. Для лиганда получена константа протонирования. Проведена количественная оценка цитотоксичности комплекса на лейкемических клеточных линиях в сравнении с клетками крови здоровых доноров. Впервые получен препарат 69mZn(N(5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин-2-ил)бензамид)Cl2, чистота которого оценена методами ТСХ и авторадиографии. 2. Ферментативным способом был получен гидроксиапатитовый (ГАП) наноноситель с использованием щелочной фосфатазы. В этом случае наблюдается принципиально иная (по сравнению с методом осаждения) структура носителя в виде полусфер, что приводит к значительно большей адсорбционной емкости. Размер частиц в этом случае может контролироваться концентрационным способом. 3. Изучена кинетика адсорбции ионов цинка и лиганда N(5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин-2-ил)бензамида на ГАП и ГАПт (полученных методом осаждения). Показано, что сорбции лиганда в обоих случаях практически не происходит, а максимальная сорбция ионов цинка наблюдается для ГАП и уменьшается для ГАПт в связи с перекристаллизацией кристаллов при термической обработке. Кинетические данные обработаны с помощью моделей Лэнгмюра и Фрейдлиха. 4. Для последующих экспериментов опробован метод выделения из цинковой мишени изотопов меди (64Сu и 67Cu).