Механизмы физиологических адаптацийНИР

Mechanisms of Physiological Adaptations

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: Приоритетными направлениями нового проекта «Механизмы физиологических адаптаций» остаются моделирование различных патологических состояний на разных этапах онтогенеза и исследование механизмов физиологических адаптаций на молекулярно-клеточном, тканевом и организменном уровнях. Полученные в 2021 году результаты в целом соответствуют запланированным, некоторые из них описаны впервые, что делает их особенно интересными и открывает новые перспективы в изучении адаптивных возможностей организмов. При изучении патологических факторов, воздействующих на организм на ранних стадиях онтогенеза впервые показано, что: 1. острая неонатальная гипоксия вызывает долговременные негативные изменения поведения животных, в первую очередь, снижение социальной активности и стремления к социальной новизне; 2. острая гипобарическая гипоксия на стадии раннего органогенеза, не меняя общей динамики становления сердечного ритма, в отставленном постнатальном периоде оказывает на деятельность сердца необратимые влияния, которые проявляются как на уровне эффекторных структур сердца, так и на уровне регуляторных систем и выражаются в отчетливом усилении норадренергического компонента регуляции; 3. в раннем постнатальном периоде у крыс эпоксиэйкозатриеновые кислоты не принимают участия в эндотелий-зависимой регуляции тонуса артерий; 4. устойчивость крыс линии WAG/Rij с генетически детерминированными абсансными судорогами к пентилентетразоловому киндлингу, в отличие от крыс Wistar; эффекты киндлинга прослеживались в условиях незрелых пик-волновых разрядов, а по мере созревания абсансной кортико-таламо-кортикальной сети эффекты ПТЗ-киндлинга нивелировались; 5. поиск препаратов, корректирующих последствия патологических воздействий, показал, что в вальпроатной модели аутистической патологии введение окситоцина оказывает корректирующее воздействие на ориентировочно-исследовательское поведение, тревожность, депрессивность, социальное поведение животных. При изучении развития адаптационных механизмов у взрослых при разных патологических состояниях было показано, что: 6. смена диеты с высокосолевой на нормальную на ранней стадии развития реноваскулярной гипертензии не только не способствует снижению артериального давления, но, по-видимому, вызывает активацию прессорного пути ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что приводит к увеличению величин среднего и диастолического артериального давления; 7. использование модели антиортостатического вывешивания возволяет оценить половые различия в реакции мышей на моделируемое антиортостатическим вывешиванием воздействие микрогравитации; так после 30-суточного антиортостатического вывешивания мышей с интактными гонадами обнаружили, что половые различия в адаптации к вывешиванию тканеспецифичны, а их исследование требует использования животных с экспериментально контролируемым гормональным статусом; 8. у новой линии мышей, трансгенных по гену PARK2, несмотря на отсутствие экспрессии данного гена, не было отмечено значительного изменения двигательной активности, содержания биоаминов в мозге, а также ферментов их метаболизма до возраста 18 месяцев. В более раннем возрасте было зафиксировано значительное снижение содержания нейротрофического фактора ГДНФ в структурах мозга; 9. у гибридной линии мышей B6CBAF1 была зарегистрирована значительная склонность к предсердным тахиаритмиям: в ответ на внутривенное введение норадреналина значительно чаще возникали ЭКГ-признаки суправентрикулярных нарушений ритма сердца, а также эпизоды фибрилляции предсердий по сравнению с родительскими линиями. В миокардиальной ткани гибридов потенциалы действия имели аномальную длительность, а в предсердном миокарде - «аритмогенный» характер, то есть сопровождались постдеполяризациями разного типа. Также установлено, что иннервация предсердий гибридных мышей имеет фетальный, незрелый фенотип, что позволяет рассматривать гибридную линию мышей B6CBAF1 как естественную модель предсердного миокарда с высокой аритмогенностью. В исследованиях механизмов физиологических адаптаций на клеточном и тканевом уровнях впервые показано, что: 10. провоспалительные факторы такие, как АТФ, тромбин и эндотоксин вызывают не только изменение уровня секреции первичных астроцитов крысы, но и изменяют их пролиферативную активность. 11. выключение АТФ, поступающей в синаптическую щель по каналам паннексина1, делает недостаточной активацию всех трех типов пуринорецепторов (А1-, Р2Y13- и Р2Х7); а выключение везикулярной АТФ путем блокады накачки АТФ в везикулы пробеницидом ослабляет активность только тормозных А1- и Р2Y13-рецепторов, но не Р2Х7, то есть два источника АТФ - везикулярный и невезикулярный - дифференцированно активируют типы пуринорецепторов, тормозящих и усиливающих секрецию ацетилхолина.
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: В рамках выполнения 2-го этапа НИР «Механизмы физиологических адаптаций» в 2017 г. были получены следующие результаты: 1. Показано, что протекторное и антивоспалительное действие активированного протеина С (АРС); АРС защищает нейроны от гибели при токсических воздействиях через бета-аррестин2 зависимый механизм 2. Получены приоритетные данные о регуляторных изменениях артерий почки при сахарном диабете 1 типа (СД1): показано, что у крыс с СД1 изменения регуляции артерий в почке проявляются раньше и иначе, чем в большинстве других органов. Уменьшение тонуса артерий, расположенных в почке проксимально от почечных клубочков, в гиперфильтрационной фазе СД1 обусловлено ослаблением симпатических влияний вследствие разреживания иннервации. Впервые показана возможность коррекции диабетической нефропатии с использованием С-пептида в комбинации с инсулином. 3. Показано, что предварительная аэробная физическая нагрузка оказывает протективное действие на степень развития гипоксической формы легочной гипертензии у гонадоэктомированных самцов крыс популяции Wistar. Эффект коррелирует с уменьшением содержания коллагена в правом желудочке сердца, увеличением количества мышечной ткани и не зависит от изменения реактивности сосудов легких. 4. Впервые показано разное отставленное влияние фебрильных судорог на самок и самцов, перенесенных в раннем постнатальном возрасте (в пресимптоматическом периоде) на абсансную эпилепсию в возрасте старше шести месяцев. Выявлены межлинейные и межполовые различия эффектов фебрильных судорог между крысами WAG/Rij и Wistar при исследовании на магнитно-резонансной томографии и гистологических исследованиях, и ЭЭГ анализе. 5. Показан долгосрочный анальгетический эффект обестатина при интраназальном введении в дозе 300 нмоль/кг. Этот эффект условно можно разделить на срочный (45 -180 минут) и отставленный (1-6 сутки) периоды после введения. Предварительное внутрибрюшинное введение налоксона (5мг/кг) блокировало действие обестатина, что может свидетельствовать о вовлеченности опиоидной системы в развитие анальгетического эффекта пептида. 6. Показано увеличение холинергической чувствительности предсердного и, в особенности, желудочкового миокарда гибернирующей травяной лягушки по сравнению с миокардом летней активной лягушки. Механизм сезонного изменения холинергической чувствительности заключается в увеличении величины калиевого ацетилхолинзависимого тока IKACh при наступлении зимы. 7. Получены данные об отсутствии вклада пресинаптических пуринорецепоров Р2Х7 типа в регуляцию секреции АХ в интактных зрелых и новообразованных синапсах. Впервые обнаружены радикальные изменения роли эндогенного аденозина и пресинаптических А1- и А2А-аденозиновых рецепторов в регуляции секреции АХ у мышей с нокаутом гена паннексина 1. 8. Было показано протекторное (при введении до моделирования патологии) и терапевтическое (на фоне развившейся патологи) влияние митохондриально направленного антиоксиданта SkQ1 на параметры поведения и биохимические маркеры у мышей в моделях физической и химической гипоксией. Продемонстрировано улучшение обучаемости при отрицательном подкреплении у группы, получавшей SkQ1. Показано небольшое уменьшение потребления раствора этанола у хронически алкоголизированных крыс после активной иммунизации конъюгатами фрагмента алкогольдегидрогеназы, а также снижение тревожности и гиперактивности в поведении. 9. Показано, что острая нормобарическая гипоксия у крыс в возрасте 10 дней приводит к увеличению уровня летальности, а в дальнейшем вызывает замедление физического развития, возрастание тревожности, повышение содержания BDNF в мозге, оказывает негативное влияние на способность к пространственному обучению крыс (Левицкая, Манченко, Хухарева). 10. Получены приоритетные данные о том, что неонатальное хроническое (3-7 дни жизни) введение АВП(6-9) детёнышам белых крыс вызывает отставленные поведенческие эффекты у половозрелых животных. Введение АВП(6-9) в дозах 1.0 и 10.0 мкг/кг вызывает усиление ориентировочно-исследовательского поведения, снижение уровня тревожности, улучшение выработки реакции с отрицательным подкреплением. Кроме того, введение АВП(6-9) в дозе 10.0 мкг/кг улучшает выработку реакций с положительным подкреплением и незначительно снижает степень депрессивности животных. 11. Показано, что введение гептапептида Селанк (1 мг/кг, интраназально за 30 минут до проведения поведенческих тестов) показало, что данный препарат способен улучшать поведенческие показатели крыс с фетальным вальпроатным синдромом: усиливать исследовательское поведение, снижать тревожность и депрессивность. Влияние селанка на параметры социального взаимодействия животных было незначимо 12. Исследовано влияние антагониста рецептора холецистокинина ХЦК-А лорглумида натрия на образование защитных реакций таракана P. аmericana. Показано, что после инъекции препарата в дозе 100 мкг/г происходит снижение локомоторной активности и значительное нарушение координации движений; лорглумид в дозе 50 мкг/г вызывает у насекомых возрастание числа изменений направлений перемещения.
3 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: В рамках выполнения 3-го этапа НИР «Механизмы физиологических адаптаций» в 2018 г. были получены следующие результаты: 1. Создана и генотипирована трансгеннная по гену PARK-2 мышь, проводится скрещивание на получение гомозигот, обладающих требуемыми признаками нейродегенерации. Также показано, что пероральное введение растительной каспазы повышает двигательную активность, тревожность и депрессивность у мышей, причем эффект оказывает именно С-концевой участок белка. Уровень пищевых гормонов у мышей при этом значимо не изменяется. 2. Показано, что блокирование M1, но не M2, метаботропных ауторецепторов к ацетилхолину в новообразованных моторных терминалях приводило к смене α7-нХР-опосредованного потенцирующего эффекта холина в отношении вызванной секреции ацетилхолина на тормозный. Выявлена ключевая роль потенцирования активности кальций-зависимых протеинкиназ PKC и CaMKII в реализации такой инверсии эффекта холина. 3. Впервые показано, что роль пейсмекера в сердце черепах выполняет участок миокарда, располагающийся в дистальной области правой части венозного синуса. Впервые установлено, что пейсмекерный участок миокарда в венозном синусе черепахи сохраняет свою локализацию, как при гипотермии, так и или гипоксии. Пейсмекерная активность в сердце черепахи не связана с электрической активностью сино-атриального клапана. 4. Впервые были продемонстрированы цитопротекторные свойства нового синтетического пептида-аналога привязанного лиганда ПАР1, высвобождаемого АПС, в модели фокальной фотоиндуцированной ишемии у мышей. При этом действие пептида определялось не только его дозой, но и кратностью введения, что, возможно, связано с расширением спектра доступных клеток-мишеней ввиду нарушения барьерных свойств ГЭБ вследствие фототромбоза. Полученные данные могут служить базой для формирования нового класса нейропротекторных препаратов пептидной природы. 5. Согласно проведенным экспериментам по изучению влияния физической нагрузки и женского полового гормона на развитие гипоксической формы легочной гипертонии у крыс было показано, что предварительная физическая тренировка способна вызывать уменьшение развития этого заболевания, а именно уменьшать рост систолического давления в правом желудочке сердца. 6. Получены приоритетные данные о динамике сократительных ответов и содержании белков – ключевых регуляторов актомиозинового взаимодействия в гладкомышечных клетках артерий эластического типа (аорта) и мышечного типа (артерии брыжейки и подкожная артерия). Показано, что медленная динамика сокращения аорты по сравнению с двумя другими артериями коррелирует с низким содержанием белков, регулирующих кальций-зависимые механизмы сокращения и с высоким содержанием белков RhoA и MAPK h44, обеспечивающих повышение чувствительности сократительного аппарата к кальцию 7. Показано, что фармакологический киндлинг в раннем постнатальном периоде приводит к аггравации течения абсансной эпилепсии у взрослых крыс линии WAG/Rij с генетически детерминированными приступами. Показаны половые различия в проявлении эффектов. 8. Установлено, что при моделировании острой предродовой гипоксии на беременных крысах линии Wistar все животные были низкоустойчивыми к кислородному голоданию; роды у таких самок происходили на сутки позже, однако по числу неблагоприятных исходов беременности, количеству детенышей в помете и количеству мертворожденных крысят они не отличались от контрольных. Анализ срочных эффектов предродовой гипоксии показал, что в течение суток после воздействия у крыс значимо снижалась масса и температура тела, а на следующие сутки уровень церуллоплазмина и гемоглобина в плазме крови был достоверно ниже, в то время как содержание небелковых тиолов, напротив, повышалось. Нарушений параметров материнского поведения в течение недели после родов выявлено не было. 9. Исследована зависимость долговременных эффектов антидепрессанта флувоксамина от сроков его пренатального воздействия. Показано, что введение флувоксамина как с 3 по 10, так и с 8 по 14 дни беременности оказывает негативное влияние на физическое развитие потомства белых крыс. Кроме того, у животных, получавших препарат с 8 по 14 дни пренатального развития, наблюдаются значительные нарушения эмоционального состояния и когнитивных функций. 10. Показано, что хроническое неонатальное (3–7 дни жизни) введение аргинин-вазопрессина (АВП), С-концевого фрагмента АВП - АВП(6-9) и его аналогов – Ac-D-MPRG и Ac-D-SPRG в дозах 1 и 10 мкг/кг детёнышам белых крыс оказывает влияние на социальное поведение в тестах «мама – некормящая самка» (22-й день жизни) и «сибс – несибс» (детеныш одного выводка – детеныш другого выводка такого же возраста) (32-й день жизни). 11. Расстройства аутистистического спектра (РАС) были смоделированы путем введения детенышам белых крыс соли вальпроевой кислоты в дозе 150 мг/кг (в/б) ежедневно на 6-12 дни жизни. Повторные инъекции вальпроата вызвали у экспериментальных животных отставание в моторном и физическом развитии, локомоторную гиперактивность, снижение выраженности исследовательских реакций. Социальное взаимодействие в серии с пренатальным введением было нарушено в ситуациях контакта с сибсом и детенышами своего возраста (в случае фетального вальпроатного синдрома наблюдалось изменение, прежде всего, взаимодействия с матерью).
4 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: В рамках выполнения 4-го этапа НИР «Механизмы физиологических адаптаций» в 2019 г.: 1. выведены гомозиготы мышей,нокаутные по гену,кодирующему регулятор активности комплекса I дыхательной цепи митохондрий L116; нокаутные мыши предпочтительнее окисляют углеводы, чем липиды в качестве субстрата для дыхания; 2. получены данные об облегчающем постсинаптическом действии АТФ, приводящем к увеличению амплитуды и временного хода МПКП с участием метаботропных постсинаптических рецепторов АТФ P2Y1-типа; 3. показано, что большая часть венозного синуса питона демонстрирует электрическую активность, типичную для рабочего предсердного миокарда, однако, небольшая область вокруг синоатриального клапана генерирует пейсмекерную активность; местоположение ведущего пейсмекера меняется в пределах окружности клапана под действием ацетилхолина, норадреналина или охлаждения; 4. показано, что паннексин 1 не оказывает влияния на размер очага поражения мозга и неврологический статус животных в модели фотоиндуцированной ишемии на мышах; 5. доказано, что при тяжелой форме гипоксии степень развития легочной гипертензии не имеет гендерных различий, однако выживаемость самок крыс в 2 раза выше,что связано с действием эстрадиола; 6. оказалось, что содержание MAPK p42/44 и р38 в артериях 1-2-недельных крыс много выше, чем у взрослых, но они не принимают участия в регуляции сокращения артерий крыс в раннем постнатальном онтогенезе; 7. показано наличие собственных пик-волновых разрядов в хвостатом ядре у крыс линии WAG/Rij, однако эти разряды инвертированы и с меньшим значением коэффициента асимметрии, чем во фронтальной коре; 8. выявлено, что острая предродовая гипоксия приводит к нарушению физического развития, поведения и способности к обучению преимущественно у женского потомства крыс; 9. продемонстрировано более тревожное поведение и нарушения социального поведения у крыс, подвергавшихся хроническому перинатальному введению 5-МТ; 10. выяснено, что неонатальное хроническое введение АВП, АВП(6-9) и аналогов вызывают отставленные эффекты на социальное поведение экспериментальных животных, более выраженные у фрагментов пептида; 11. показано угнетение эректильной функции у крыс при метаболическом синдроме, однако подавление продукции активных форм кислорода митохондриального генеза приводит к её восстановлению.
5 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: В рамках выполнения 5-го этапа НИР «Механизмы физиологических адаптаций» в 2020 г.: 1. Впервые показано протекторное действие антиоксиданта ПДТФ на проявления моторной дисфункции и обмена катехоламинов в модели болезни Паркинсона на мышах. 2. Показано, что инкубация икры рыб Данио в растворе серотонина повышает двигательную активность молодых рыб. 3. Получены новые приоритетные данные о необходимом участии секреции кальцитонин ген-родственного пептида (КГРП), требующей выброса пресинаптического депонированного кальция, в реализации посттетанической потенциации спонтанной секреции ацетилхолина в моторных синапсах. 4. Впервые проведена внутриклеточная регистрация электрической активности атриовентрикулярного узла (АВУ) форели и показано наличие в составе АВУ 2 типов кардиомиоцитов: переходного и пейсмекерного, принципиально различающихся по набору имеющихся ионных токов. 5. Впервые проведен сравнительный анализ вклада различных типов мускариновых холинорецепторов (М1, М2 и М3) в сократительный ответ гладкой мышцы. Показано, что сократительный ответ гладкой мышцы кишечника рыб на ацетилхолин опосредован активацией М1- и М3-холинорецепторов и реализуется с участием фермента Rho-киназы. 6. Впервые установлено вовлечение паннексина1 в тромбин-вызванную активацию астроцитов. 7. Впервые показано, что эффект предварительной тренировки на развитие легочной гипертензии зависит от пола животного, содержания половых гормонов и интенсивности упражнений. Протективным эффектом обладает неинтенсивная тренировка плаванием у гонадоэктомированных самок крыс, интенсивная тренировка у самок крыс с нормальным уровнем половых гормонов, а также интенсивная тренировка у гонадоэктомированных самцов. 8. Впервые показано, что острая пренатальная гипобарическая гипоксия (ОПГГ) на Е14 отягощает течение генерализованной абсансной эпилепсии, увеличивая среднюю продолжительность разрядов, при этом спектральная мощность абсансных пик-волновых разрядов не изменяется. 9. Впервые показано, что острая пренатальная гипоксия как на 10-е, так и на 20-е сутки эмбриогенеза приводит к замедлению развития парасимпатической кардиотропной нервной регуляции в первые недели постнатального развития, а также оказывает влияние на становление собственного ритма сердца. 10. Впервые показано, что при хроническом неонатальном введении аналога АВП(6-9) – Ac-D-MPRG в дозе 0,01 мкг/кг детенышам белых крыс с 3-го по 7-ой день жизни наблюдаются отставленные поведенческие эффекты у животных трех возрастных групп (препубертат, пубертат и взрослые половозрелые животны): увеличение горизонтальной двигательной активности, снижение уровня тревожности и степени депрессивности животных, улучшение выработки условных реакций. 11. Впервые показано, перинатальное хроническое введение 5МТ вызывает поведенческие нарушения у потомства, наиболее выраженные у самцов. 12. Впервые исследованы долговременные последствия пренатального воздействия антидепрессанта флувоксамина. Было показано, что введение флувоксамина в дозе 10 мг/кг с 8 по 14 дни беременности крыс вызывает у потомства увеличение уровня тревожности и эмоциональной напряженности, нарушение когнитивных функций, уменьшение стремления к социальной новизне и снижение болевой чувствительности. 13. Впервые на паракватной модели окислительного стресса на самцах показано, что наибольшей чувствительностью к негативному воздействию активных форм кислорода характеризуются сперматогониальные стволовые клетки.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".