Механизмы физиологических адаптацийНИР

Mechanisms of Physiological Adaptations

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: В рамках выполнения НИР «Механизмы физиологических адаптаций» в 2016 г. были получены следующие результаты: 1. в первые показано протекторное действие АРС на иммунокомпетентные клетки (астроциты и тучные клетки линии RBL2H3) в условиях гипергликемии при токсическом действии липополисахарида. Гипергликемия потенцирует протекторный и токсический эффекты АПС и тромбина, соответственно. 2. получены приоритетные данные о патологических изменениях кардиотропных и вазомоторных нервных влияний в стрептозотоциновой модели сахарного диабета 1 типа у крыс, показана возможность их коррекции путем курсового применения С-пептида. 3. показано усиление развития гипоксической формы легочной гипертонии у самцов крыс после предварительной аэробной физической нагрузки. У самок подобного эффекта выявлено не было. 4. впервые показано, что крысы линии WAG/Rij являются устойчивыми к фармакологическому киндлингу в раннем возрасте по сравнению с крысами Wistar. В пресимптоматическом возрасте, в отсутствие пик-волновых разрядов, крысы линии WAG/Rij демонстрируют устойчивость ко вторичной генерализации, как и в возрасте старше 6 месяцев на фоне сформированных пик-волновых разрядов. Существуют межлинейные различия между крысами WAG/Rij и Wistar (сниженный Т2 сигнал в таламусе и соматосенсорной коре), причиной которых может быть указанная патологическая кортико-таламическая активность у WAG/Rij 5. впервые показано, что стимуляция альфа-адренорецепторов их селективным агонистом фенилэфрином, а также неселективным агонистом адреналином, приводит к удлинению потенциалов действия в желудочковых кардиомиоцитах форели. Такой эффект достигается за счет подавления при стимуляции альфа-рецепторов основного реполяризующего тока в миоцитах рыб - быстрого калиевого тока задержанного выпрямления. Данный механизм контрастирует с известным в миокарде млекопитающих, где адреналин наоборот укорачивает желудочковые потенциалы действия. 6. впервые выявлены мишени и направленность действия эндогенного аденозина на секрецию АХ через активацию А1/А2А-типов рецепторов. Обнаружена одновременная (но неодинаковая по силе) активация аденозином обоих типов рецепторов, разнонаправлено регулирующих уровень вызванной секреции АХ в моторных синапсах мыши. Установлено, что растормаживание L-типа Са-каналов терминалей при блокаде фосфатазы кальцинейрина требует обязательного участия А2А-рецепторов и киназы ПКА. 7. исследовано влияние на потомство хронического введения селективного ингибитора обратного захвата серотонина флувоксамина беременным самкам белых крыс: крысы, матери которых в период беременности получали инъекции антидепрессанта, характеризуются замедлением соматического роста, изменением социального поведения и нарушением способности к обучению. 8. исследовано влияние неонатального хронического (3-7 дни жизни) введения АВП(6-9) детёнышам белых крыс на поведение животных. У животных в возрасте 49-53 дней (пубертатный период) введение АВП(6-9) в дозах 1.0 и 10.0 мкг/кг вызывает снижение уровня тревожности и депрессивности, усиление ориентировочно-исследовательской реакции, улучшение выработки рефлекса с положительным подкреплением, не влияет на выработку условной реакции активного избегания. 9. выявлены и количественно охарактеризованы изменения поведения детенышей белых крыс (тревожность, депрессивность, особенности социального взаимодействия) в трех моделях аутистической патологии: вальпроатной (введение вальпроевой кислоты беременным самкам), генетической (крысы линии WAG/Rij) и фармакологически вызванной повторным введением клебоприда. Полученные результаты позволяют оценить относительный вклад генетических, пренатальных и постнатальных факторов в возникновение и развитие расстройств аутистического спектра. 10. исследовано зависимое от дозы влияние антагонистов дофаминовых D1 и D2 рецепторов млекопитающих SCH 23390 и клебоприда, а также дофамина и L-дофа на поведение тараканов Periplaneta americana в тестах «горячая камера» и «открытое поле». Показано, что в высокой дозе (100 мкг/г) все препараты тормозят реакции насекомых; в дозах 25 и 50 мкг/г дофамин и клебоприд усиливают их локомоцию; L-дофа увеличил исследовательскую активность тараканов в дозах 10 и 25 мкг/г.
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: В рамках выполнения 2-го этапа НИР «Механизмы физиологических адаптаций» в 2017 г. были получены следующие результаты: 1. Показано, что протекторное и антивоспалительное действие активированного протеина С (АРС); АРС защищает нейроны от гибели при токсических воздействиях через бета-аррестин2 зависимый механизм 2. Получены приоритетные данные о регуляторных изменениях артерий почки при сахарном диабете 1 типа (СД1): показано, что у крыс с СД1 изменения регуляции артерий в почке проявляются раньше и иначе, чем в большинстве других органов. Уменьшение тонуса артерий, расположенных в почке проксимально от почечных клубочков, в гиперфильтрационной фазе СД1 обусловлено ослаблением симпатических влияний вследствие разреживания иннервации. Впервые показана возможность коррекции диабетической нефропатии с использованием С-пептида в комбинации с инсулином. 3. Показано, что предварительная аэробная физическая нагрузка оказывает протективное действие на степень развития гипоксической формы легочной гипертензии у гонадоэктомированных самцов крыс популяции Wistar. Эффект коррелирует с уменьшением содержания коллагена в правом желудочке сердца, увеличением количества мышечной ткани и не зависит от изменения реактивности сосудов легких. 4. Впервые показано разное отставленное влияние фебрильных судорог на самок и самцов, перенесенных в раннем постнатальном возрасте (в пресимптоматическом периоде) на абсансную эпилепсию в возрасте старше шести месяцев. Выявлены межлинейные и межполовые различия эффектов фебрильных судорог между крысами WAG/Rij и Wistar при исследовании на магнитно-резонансной томографии и гистологических исследованиях, и ЭЭГ анализе. 5. Показан долгосрочный анальгетический эффект обестатина при интраназальном введении в дозе 300 нмоль/кг. Этот эффект условно можно разделить на срочный (45 -180 минут) и отставленный (1-6 сутки) периоды после введения. Предварительное внутрибрюшинное введение налоксона (5мг/кг) блокировало действие обестатина, что может свидетельствовать о вовлеченности опиоидной системы в развитие анальгетического эффекта пептида. 6. Показано увеличение холинергической чувствительности предсердного и, в особенности, желудочкового миокарда гибернирующей травяной лягушки по сравнению с миокардом летней активной лягушки. Механизм сезонного изменения холинергической чувствительности заключается в увеличении величины калиевого ацетилхолинзависимого тока IKACh при наступлении зимы. 7. Получены данные об отсутствии вклада пресинаптических пуринорецепоров Р2Х7 типа в регуляцию секреции АХ в интактных зрелых и новообразованных синапсах. Впервые обнаружены радикальные изменения роли эндогенного аденозина и пресинаптических А1- и А2А-аденозиновых рецепторов в регуляции секреции АХ у мышей с нокаутом гена паннексина 1. 8. Было показано протекторное (при введении до моделирования патологии) и терапевтическое (на фоне развившейся патологи) влияние митохондриально направленного антиоксиданта SkQ1 на параметры поведения и биохимические маркеры у мышей в моделях физической и химической гипоксией. Продемонстрировано улучшение обучаемости при отрицательном подкреплении у группы, получавшей SkQ1. Показано небольшое уменьшение потребления раствора этанола у хронически алкоголизированных крыс после активной иммунизации конъюгатами фрагмента алкогольдегидрогеназы, а также снижение тревожности и гиперактивности в поведении. 9. Показано, что острая нормобарическая гипоксия у крыс в возрасте 10 дней приводит к увеличению уровня летальности, а в дальнейшем вызывает замедление физического развития, возрастание тревожности, повышение содержания BDNF в мозге, оказывает негативное влияние на способность к пространственному обучению крыс (Левицкая, Манченко, Хухарева). 10. Получены приоритетные данные о том, что неонатальное хроническое (3-7 дни жизни) введение АВП(6-9) детёнышам белых крыс вызывает отставленные поведенческие эффекты у половозрелых животных. Введение АВП(6-9) в дозах 1.0 и 10.0 мкг/кг вызывает усиление ориентировочно-исследовательского поведения, снижение уровня тревожности, улучшение выработки реакции с отрицательным подкреплением. Кроме того, введение АВП(6-9) в дозе 10.0 мкг/кг улучшает выработку реакций с положительным подкреплением и незначительно снижает степень депрессивности животных. 11. Показано, что введение гептапептида Селанк (1 мг/кг, интраназально за 30 минут до проведения поведенческих тестов) показало, что данный препарат способен улучшать поведенческие показатели крыс с фетальным вальпроатным синдромом: усиливать исследовательское поведение, снижать тревожность и депрессивность. Влияние селанка на параметры социального взаимодействия животных было незначимо 12. Исследовано влияние антагониста рецептора холецистокинина ХЦК-А лорглумида натрия на образование защитных реакций таракана P. аmericana. Показано, что после инъекции препарата в дозе 100 мкг/г происходит снижение локомоторной активности и значительное нарушение координации движений; лорглумид в дозе 50 мкг/г вызывает у насекомых возрастание числа изменений направлений перемещения.
3 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: В рамках выполнения 3-го этапа НИР «Механизмы физиологических адаптаций» в 2018 г. были получены следующие результаты: 1. Создана и генотипирована трансгеннная по гену PARK-2 мышь, проводится скрещивание на получение гомозигот, обладающих требуемыми признаками нейродегенерации. Также показано, что пероральное введение растительной каспазы повышает двигательную активность, тревожность и депрессивность у мышей, причем эффект оказывает именно С-концевой участок белка. Уровень пищевых гормонов у мышей при этом значимо не изменяется. 2. Показано, что блокирование M1, но не M2, метаботропных ауторецепторов к ацетилхолину в новообразованных моторных терминалях приводило к смене α7-нХР-опосредованного потенцирующего эффекта холина в отношении вызванной секреции ацетилхолина на тормозный. Выявлена ключевая роль потенцирования активности кальций-зависимых протеинкиназ PKC и CaMKII в реализации такой инверсии эффекта холина. 3. Впервые показано, что роль пейсмекера в сердце черепах выполняет участок миокарда, располагающийся в дистальной области правой части венозного синуса. Впервые установлено, что пейсмекерный участок миокарда в венозном синусе черепахи сохраняет свою локализацию, как при гипотермии, так и или гипоксии. Пейсмекерная активность в сердце черепахи не связана с электрической активностью сино-атриального клапана. 4. Впервые были продемонстрированы цитопротекторные свойства нового синтетического пептида-аналога привязанного лиганда ПАР1, высвобождаемого АПС, в модели фокальной фотоиндуцированной ишемии у мышей. При этом действие пептида определялось не только его дозой, но и кратностью введения, что, возможно, связано с расширением спектра доступных клеток-мишеней ввиду нарушения барьерных свойств ГЭБ вследствие фототромбоза. Полученные данные могут служить базой для формирования нового класса нейропротекторных препаратов пептидной природы. 5. Согласно проведенным экспериментам по изучению влияния физической нагрузки и женского полового гормона на развитие гипоксической формы легочной гипертонии у крыс было показано, что предварительная физическая тренировка способна вызывать уменьшение развития этого заболевания, а именно уменьшать рост систолического давления в правом желудочке сердца. 6. Получены приоритетные данные о динамике сократительных ответов и содержании белков – ключевых регуляторов актомиозинового взаимодействия в гладкомышечных клетках артерий эластического типа (аорта) и мышечного типа (артерии брыжейки и подкожная артерия). Показано, что медленная динамика сокращения аорты по сравнению с двумя другими артериями коррелирует с низким содержанием белков, регулирующих кальций-зависимые механизмы сокращения и с высоким содержанием белков RhoA и MAPK h44, обеспечивающих повышение чувствительности сократительного аппарата к кальцию 7. Показано, что фармакологический киндлинг в раннем постнатальном периоде приводит к аггравации течения абсансной эпилепсии у взрослых крыс линии WAG/Rij с генетически детерминированными приступами. Показаны половые различия в проявлении эффектов. 8. Установлено, что при моделировании острой предродовой гипоксии на беременных крысах линии Wistar все животные были низкоустойчивыми к кислородному голоданию; роды у таких самок происходили на сутки позже, однако по числу неблагоприятных исходов беременности, количеству детенышей в помете и количеству мертворожденных крысят они не отличались от контрольных. Анализ срочных эффектов предродовой гипоксии показал, что в течение суток после воздействия у крыс значимо снижалась масса и температура тела, а на следующие сутки уровень церуллоплазмина и гемоглобина в плазме крови был достоверно ниже, в то время как содержание небелковых тиолов, напротив, повышалось. Нарушений параметров материнского поведения в течение недели после родов выявлено не было. 9. Исследована зависимость долговременных эффектов антидепрессанта флувоксамина от сроков его пренатального воздействия. Показано, что введение флувоксамина как с 3 по 10, так и с 8 по 14 дни беременности оказывает негативное влияние на физическое развитие потомства белых крыс. Кроме того, у животных, получавших препарат с 8 по 14 дни пренатального развития, наблюдаются значительные нарушения эмоционального состояния и когнитивных функций. 10. Показано, что хроническое неонатальное (3–7 дни жизни) введение аргинин-вазопрессина (АВП), С-концевого фрагмента АВП - АВП(6-9) и его аналогов – Ac-D-MPRG и Ac-D-SPRG в дозах 1 и 10 мкг/кг детёнышам белых крыс оказывает влияние на социальное поведение в тестах «мама – некормящая самка» (22-й день жизни) и «сибс – несибс» (детеныш одного выводка – детеныш другого выводка такого же возраста) (32-й день жизни). 11. Расстройства аутистистического спектра (РАС) были смоделированы путем введения детенышам белых крыс соли вальпроевой кислоты в дозе 150 мг/кг (в/б) ежедневно на 6-12 дни жизни. Повторные инъекции вальпроата вызвали у экспериментальных животных отставание в моторном и физическом развитии, локомоторную гиперактивность, снижение выраженности исследовательских реакций. Социальное взаимодействие в серии с пренатальным введением было нарушено в ситуациях контакта с сибсом и детенышами своего возраста (в случае фетального вальпроатного синдрома наблюдалось изменение, прежде всего, взаимодействия с матерью).
4 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа:
5 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа:
6 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".