|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Разработка соединений двойного действия – ингибиторов сигнального пути Wnt для терапии рака толстой и прямой кишкиНИР
Development of the dual inhibitors targeting Wnt signaling as colorectal cancer therapeutics
- Руководитель НИР: Палюлин В.А.
- Ответственный исполнитель: Радченко Е.В.
- Участники НИР: Беришвили В.П., Веремеева П.Н., Воронков А.Э., Иванов Н.Н., Карлов Д.С., Куимов А.Н., Никитина А.А., Перкин В.О., Писарев С.А.
- Подразделение: НИЛ медицинской химии
- Срок исполнения: 11 сентября 2018 г. - 30 сентября 2022 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 18-515-80028
- Номер ЦИТИС: АААА-А18-118091090008-5
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Живые системы, медицинские технологии, медицинская химия и новые лекарственные средства
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
- Критическая технология России: Биомедицинские и ветеринарные технологии
-
Рубрики ГРНТИ:
- 31.27.15 Структура и функции биополимеров
- 31.27.51 Биохимические проблемы фармакологии и химиотерапии
- 34.15.15 Пространственная структура и свойства биополимеров
- 34.15.63 Молекулярная фармакология и токсикология
- 34.45.05 Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
-
Ключевые слова:
мультитаргетные препараты, противораковые средства, pi3k, танкираза
multitarget drugs, anticancer agents, molecular design, pi3k, tankyrase -
Описание:
Основной научной проблемой, на решение которой направлен проект, является разработка подходов к созданию мультитаргетных лекарственных препаратов, действующих на несколько взаимосвязанных биомишеней, что позволяет значительно улучшить эффективность и безопасность лечения многих заболеваний, в том числе различных видов рака. В рамках предлагаемого проекта концепция рациональной полифармакологии будет использована для создания мультитаргетных лекарственных веществ, действующих на различные биомишени, связанные с сигнальным путем Wnt/β-катенина, прежде всего ингибиторов ферментов семейств танкираз и фосфоинозитид-3-киназ, которые могут стать основой для разработки перспективных эффективных и безопасных лекарственных препаратов нового поколения для терапии рака толстой и прямой кишки. С учетом этого в ходе проекта планируется создание ингибиторов двойного действия, активных в отношении танкиразы и PI3K. Эти две мишени играют ключевую роль в сигнальном пути Wnt/β-катенина, поэтому можно ожидать, что их одновременное ингибирование позволит обеспечить превосходную эффективность противоракового действия и свести к минимуму риск развития резистентности или метастазирования, в то же время обладая рассмотренными выше преимуществами мультитаргетных препаратов. В литературе ранее были описаны и достаточно широко изучаются соединения, проявляющие ингибиторную активность к отдельным ферментам, однако соединения с двойной активностью до настоящего времени не известны.
-
Планируемые результаты:
1. Детальные и валидированные модели связывания ингибиторов с биомишенями, фармакофорных моделей и моделей связи «структура–активность» для ингибиторов танкиразы и PI3K. 2. Фокусированные библиотеки перспективных структур двойных ингибиторов танкиразы и PI3K. 3. Методы и протоколы синтеза перспективных структур двойных ингибиторов танкиразы и PI3K. 4. Результаты биологических испытаний ингибиторной и цитотоксической активности перспективных двойных ингибиторов танкиразы и PI3K. 5. Структуры 1–3 соединений-лидеров, отобранных по результатам биологических испытаний. 6. Результаты детального исследования механизма действия соединений-лидеров.
- Добавил в систему: Радченко Евгений Валерьевич
Источник финансирования НИР
| грант РФФИ |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 11 сентября 2018 г.-31 августа 2019 г. | 2018-2019 Разработка соединений двойного действия – ингибиторов сигнального пути Wnt для терапии рака толстой и прямой кишки |
| Результаты этапа: На основе имеющихся экспериментальных данных были построены надежные пространственные молекулярные модели ферментов-мишеней, а также фармакофорные модели и модели связи структура-активность для их ингибиторов. С использованием этих моделей проведен широкомасштабный виртуальный скрининг более 2 миллионов коммерчески доступных соединений и с помощью многоэтапного анализа отобраны десятки перспективных структур. В результате обширных экспериментальных исследований были отработаны методики определения активности in vitro для танкиразы и PI3K и ex vivo для танкиразы, а среди семи отобранных соединений найдено 2 активных ингибитора танкиразы, один из которых проявил активность в наномолярном диапазоне концентраций и является перспективным для дальнейших исследований. Параллельно индийской группой осуществлялась разработка синтетических подходов и синтез потенциальных ингибиторов танкиразы и PI3K, отобранных по результатам выполненного российской группой молекулярного моделирования, а южноафриканской группой разрабатывались полимерные наносистемы с конъюгированными антителами для облегчения доставки соединений-кандидатов к биомишеням. Для прогнозирования активности ингибиторов танкиразы применен новый подход к прямому анализу траекторий молекулярной динамики комплексов лиганд-мишень с помощью глубоких нейронных сетей. В высокорейтинговом журнале опубликована совместная статья. План первого этапа проекта успешно выполнен. | ||
| 2 | 1 сентября 2019 г.-31 октября 2020 г. | 2019-2020 Разработка соединений двойного действия – ингибиторов сигнального пути Wnt для терапии рака толстой и прямой кишки |
| Результаты этапа: Проведен анализ характера связывания ингибиторов-кандидатов с биомишенями методами молекулярной динамики. Уточнены фармакофорные модели и модели связи «структура–активность» для ингибиторов танкиразы и PI3K на основе полученных экспериментальных данных биологических испытаний. Проведена оптимизация структур, отобранных по результатам биологических испытаний соединений, с целью улучшения их активности, а также фармакокинетических свойств и профиля токсичности. Выполнен дизайн потенциальных двойных ингибиторов танкиразы и PI3K с учетом синтетического задела зарубежных партнеров. Определена ингибиторная активности в отношении танкиразы для 11 соединений in vitro с применением коммерчески доступных наборов реагентов. Отобраны ингибиторы-кандидаты для дальнейшей оптимизации структуры. Исследованы возможности определения активности танкиразы ex vivo в органах и тканях подопытных животных. | ||
| 3 | 1 ноября 2020 г.-30 сентября 2022 г. | Разработка соединений двойного действия – ингибиторов сигнального пути Wnt для терапии рака толстой и прямой кишки |
| Результаты этапа: Уточнены модели связывания ингибиторов-кандидатов с биомишенями и модели связи «структура–активность» для ингибиторов танкиразы на основе полученных экспериментальных данных биологических испытаний. Выполнены поиск и оптимизация структур перспективных ингибиторов. Определена ингибиторная активность в отношении танкиразы и PI3K для большой серии предложенных соединений in vitro с применением коммерчески доступного набора реагентов, а также ex vivo по активности эндогенной танкиразы в органах и тканях подопытных животных. Найден ряд соединений с высокой активностью, отобраны перспективные соединения-лидеры. | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".