![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Фундаментальные исследования по применению суперкомпьютеров: моделирование взаимодействия белков с низкомолекулярными веществами (лигандами), с целью разработки биологических активных веществ, таких, как, например, ингибиторы, которые могут стать основой для новых лекарств; атомистическое моделирование высокоэнергетического напыления оптических покрытий - тонких аморфных пленок технологической толщины, содержащих миллионы атомов, с помощью методов молекулярной динамики, с целью прогнозирования структурных, механических и оптических свойств таких покрытий; прогностические модели персонализированной медицины, на основе технологии байесовских сетей и баз данных пациентов. Новизна в алгоритмах глобальной оптимизации, программах для расчета энергии связывания белок-лиганд, в новых моделях растворителя, в практической разработке ингибиторов совместно с экспериментаторами, измеряющим активность разработанных соединений; для персонального прогноза состояния пациентов с использование байесовских сетей, оптимизация этих сетей с целью повышения надежности предсказания состояния конкретного пациента по его персональным данным; большие кластеры, содержащие несколько миллионов атомов для молекулярно-динамического моделирования, новая методология применения методов молекулярной динамически для моделирования процессов напыления тонких аморфных плёнок.
Basic research on the use of supercomputers: modeling the interaction of proteins with low molecular weight compounds (ligands), with the aim of developing biological active substances, such as, for example, inhibitors that can become the basis for new drugs; atomistic modeling of the high energy deposition of optical coatings - thin amorphous films of technological thickness containing millions of atoms, using molecular dynamics methods to predict the structural, mechanical and optical properties of such coatings; prognostic models of personalized medicine based on Bayesian network technology and patient databases. Novelty in global optimization algorithms, programs for calculating the protein-ligand binding energy, in the practical development of inhibitors together with experimenters measuring the activity of the developed compounds; for personal prediction of the patient’s outcomes using Bayesian networks, optimization of these networks in order to increase the reliability of predicting the patient’s outcome according to his personal data; large atomistic clusters containing several millions of atoms for the molecular dynamics simulation, new methodology of molecular dynamic application for modeling of thin amorphous films deposition.
Разработка новых программ докинга на основе новых алгоритмов поиска спектра низкоэнергетических минимумов на многомерной поверхности энергии комплексов белок-лиганд. Разработка и параметризация новых неявных моделей растворителя. Разработка бессеточных программ докинга с учетом растворителя при учете межатомных взаимодействий в классическом силовом поле и при использовании полуэмпирических методов квантовой химии. Повышение точности расчетов свободной энергии связывания белок-лиганд на основе применения методов молекулярного моделирования и детального исследования формы многомерной энергетической поверхности белков, лигандов и их комплексов. Разработка новых ингибиторов системы свертывания крови и других биологических систем. Разработка и применение вероятностных прогностических моделей на основе технологии байесовских сетей и баз данных пациентов для экспертных систем персонализированной медицины.
Проведенные исследования и полученные результаты показали возможность атомистического моделирования нанослоев интерференционных покрытий и получение соответствующих наблюдаемых величин. Разработанный аппарат моделирования перспективен для моделирования напыления покрытий и на основе других материалов. Полученные результаты дают основание полагать, что дальнейшая разработка ингибиторов фактора XIa целесообразна: по пути оптимизации уже найденных нами новых ингибиторов и по пути поиска новых ингибиторов в других базах данных. Дальнейшая параметризация неявных моделей растворителя - необходимое условие повышения их точности и точности докинга с учетом растворителя. При применении Байесовских сетей для гепатита С показало, что необходимо дальнейшее увеличение базы данных пациентов для улучшения результатов проверки на контрольной группе.
Разработан вычислительный аппарат суперкомпьютерного атомистического моделирования процесса напыления тонких оптических интерференционных покрытий методом IBS (Ion Beam Sputtering). В результате моделирования получено изменение плотности напыленной по ее толщине, концентрация точечных дефектов, статистика колец (характеристика диоксида кремния), шероховатость напыленной пленки в зависимости от ее толщины, напряжения в напыленной пленке. Исследованы характеристики напыленных пленок от энергии напыляемых ионов, температуры напыления, термического отжига пленок после напыления. Пройден первый этап разработки ингибиторов фактора свертываемости крови XIa: сделана атомистическая модель белка-мишени, проведен с помощью докинга виртуальный скрининг двух баз готовых соединений, отобраны лучшие соединения – кандидаты в ингибиторы, и для них проведен постпроцессинг с помощью нового квантово-химического полуэмпирического метода PM7. Для первой группы из 9 отобранных и полученных соединений все 9 показали ингибирующую активность на уровне от 10 до 100 микромоль. Вторая группа из 14 соединений планируется для экспериментальной проверки в начале 2017 г. Разработана методика параметризации неявных моделей растворителя, учитывающая самосогласованную подгонку параметров моделей, описывающих как полярную, так и неполярную составляющие энергии гидратации молекул. Проведен первый этап подгонки радиусов для построения поверхности SES для расчета полярной составляющей взаимодействия молекул с водой методами PCM, SGB и COSMO. Технология байесовских сетей применена при определении особенностей течения хронического гепатита C по персональным параметров пациентов. Благодаря этому для некоторых состояний пациентов были выявлены важнейшие прогностические параметры пациентов, характеризующие течение заболевания, повышена надежность предсказаний состояний пациентов. Введены гистограммы риска, с помощью которых любого нового пациента можно отнести к одной из четырех групп риска.
госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию) |
# | Сроки | Название |
1 | 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. | Разработка и применение программ докинга, молекулярной динамики, неявных моделей растворителя и программ, реализующих технологию байесовских сетей для прогнозирования |
Результаты этапа: Разработан вычислительный аппарат суперкомпьютерного атомистического моделирования процесса напыления тонких оптических интерференционных покрытий методом IBS (Ion Beam Sputtering). В результате моделирования получено изменение плотности напыленной по ее толщине, концентрация точечных дефектов, статистика колец (характеристика диоксида кремния), шероховатость напыленной пленки в зависимости от ее толщины, напряжения в напыленной пленке. Исследованы характеристики напыленных пленок от энергии напыляемых ионов, температуры напыления, термического отжига пленок после напыления. Пройден первый этап разработки ингибиторов фактора свертываемости крови XIa: сделана атомистическая модель белка-мишени, проведен с помощью докинга виртуальный скрининг двух баз готовых соединений, отобраны лучшие соединения – кандидаты в ингибиторы, и для них проведен постпроцессинг с помощью нового квантово-химического полуэмпирического метода PM7. Для первой группы из 9 отобранных и полученных соединений все 9 показали ингибирующую активность на уровне от 10 до 100 микромоль. Вторая группа из 14 соединений планируется для экспериментальной проверки в начале 2017 г. Разработана методика параметризации неявных моделей растворителя, учитывающая самосогласованную подгонку параметров моделей, описывающих как полярную, так и неполярную составляющие энергии гидратации молекул. Проведен первый этап подгонки радиусов для построения поверхности SES для расчета полярной составляющей взаимодействия молекул с водой методами PCM, SGB и COSMO. Технология байесовских сетей применена при определении особенностей течения хронического гепатита C по персональным параметров пациентов. Благодаря этому для некоторых состояний пациентов были выявлены важнейшие прогностические параметры пациентов, характеризующие течение заболевания, повышена надежность предсказаний состояний пациентов. Введены гистограммы риска, с помощью которых любого нового пациента можно отнести к одной из четырех групп риска. | ||
2 | 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. | Валидация и оптимизация неявных моделей растворителя, программ, реализующих технологию байесовских сетей для прогнозирования, атомистическое моделирование тонких оптических пленок |
Результаты этапа: Запущен конвейер начальной разработки нового антикоагулянта на основе ингибиторов фактора свертываемости крови XIa, в котором участвуют: НИВЦ МГУ – молекулярное моделирование, Кафедра органической химии Воронежского государственного университета и Национальный исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева. Запланированные работы выполнены – разработан новый синтетический ингибитор фактора свертываемости крови XIa. По материалам данной работы подготовлена одна англоязычная статья. Разработана программа многомерной оптимизации, с помощью которой подобраны атомные радиусы, на которых строится молекулярная поверхность для расчета полярной составляющей энергии гидратации молекул в двух континуальных (неявных) моделях растворителя: PCM и S-GB. Тем самым создано необходимое условие для дальнейшей параметризации неявных моделей – для расчета неполярной составляющей, которое планируется сделать в следующем году. Для повышения качества прогнозирования сложных топологий разработана новая программа оптимизации байесовских сетей общего вида. В качестве алгоритма поиска использован жадный алгоритм определения маловлияющих переменных. Программа проводит локальный поиск топологий байесовских сетей содержащих различные наборы узлов. Результатом работы данной программы является нахождение байесовских сетей общего вида с максимальным значением АУК. Подготовлен и проведен в весеннем семестре 2017 года курс лекций на Физическом факультете МГУ – курс по выбору для магистров и курс по выбору для аспирантов. Слушатели обоих курсов приняли участие в выполнении лабораторной работы по проведению докинга. Среди слушателей было: 3-ое студентов кафедры Биофизики, 10-ть студентов кафедры Медицинской физики и 3-и аспиранта Физического факультета МГУ, а также 1 студент Факультета фундаментальной медицины и 1 аспирант Химического факультета. Защищены 4 дипломные работы – руководитель В.Б.Сулимов: 2 магистерские дипломные работы на кафедре Биофизики Физического факультета МГУ, 1 магистерская дипломная работа на кафедре медицинской физики Физического факультета МГУ и 1 дипломная работа специалиста на Факультете фундаментальной медицины МГУ. - Ильин И.С. Применение методов молекулярного моделирования для разработки ингибиторов фактора свертываемости крови Xa. - Тащилова А.С. Молекулярное моделирование ингибиторов ионного канала VDAC1. - Бувалый С.Е. Моделирование взаимодействия белок-лиганд в присутствии растворителя. - Чулушкин М.А. Моделирование активации и ингибирования фактора xi свертывания крови. | ||
3 | 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Повышение точности расчетов свободной энергии связывания белок-лиганд, разработка новых ингибиторов, исследование свойств напыленных тонких пленок методами молекулярной динамики |
Результаты этапа: Целью данной работы является поиск новых ингибиторов ионного канала VDAC1 (voltage-dependent anion channel) с помощью методов молекулярного моделирования. Ионный канал VDAC1 находится во внешней мембране митохондрий в клетке человека. Митохондрия – это энергетическая станция, основная функция которой – клеточное дыхание. Проницаемость канала влияет на функционирование всей клетки, а полное закрытие канала может привести к апоптозу – смерти клетки. Сейчас нет прямых селективных ингибиторов VDAC1. В результате работы была построена молекулярная модель ионного канала VDAC1, определены наиболее вероятные места связывания с ним низкомолекулярных соединений, проведен докинг нескольких баз данных и выявлены наиболее вероятные молекулы, связывающиеся с каналом VDAC1, которые могут влиять на его проводимость. В работе с помощью молекулярного моделирования – докинга и квантово-химического постпроцессинга, разработаны новые ингибиторы факторов свертываемости крови Ха и XIa с экспериментально подтвержденной микромолярной активностью. Эти факторы свертываемости крови являются ключевыми элементами процесса коагуляции и сравнительно новыми мишенями для антикоагулянтной терапии. В настоящее время есть несколько химических классов ингибиторов фактора Ха с доказанной активностью, но эти соединения характеризуются определенными терапевтическими недостатками и наличием серьезных побочных эффектов. В клинической практике сейчас нет ни одного антикоагулянта на основе прямых низкомолекулярных ингибиторов фактора XIa. Так что дизайн новых ингибиторов факторов Xa и XIa чрезвычайно важен и актуален. Разработанные ингибиторы – основа для дальнейшего дизайна новых еще более активных ингибиторов факторов Xa и Xia. | ||
4 | 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Валидация и оптимизация программ докинга, программ оптимизации байесовских сетей и программ моделирования напыления тонких пленок |
Результаты этапа: Развита методология расчета энтальпии связывания белок-лиганд с помощью квантово-химического полуэмпирического метода PM7 с учетом растворителя в континуальной модели COSMO. При этом позиционирование лиганда в белке осуществляется на основе парадигмы докинга с использованием методики квазидокинга, в которой на первом шаге находится достаточно широкий спектр низкоэнергетических минимумов в силовом поле MMFF94 в вакууме, а на втором шаге энергии этих минимумов пересчитываются с помощью метода PM7 с учетом растворителя в модели COSMO, и лучшая поза лиганда соответствует минимуму с самой низкой энергией PM7 с растворителем COSMO. Разработана методика молекулярно динамического моделирования процесса высокоэнергетического напыления тонких оптических плёнок при падении напыляемых атомов под большим углом относительно нормали к поверхности подложки, получены при этом структуры упорядоченных пор; показатель преломления такой пленки в видимом диапазоне существенно ниже (1.30), чем показатель преломления кварцевого стекла 1.46. Проведена систематизация ряда разработок вероятностных прогностических моделей на основе байесовских сетей для ряда заболеваний, и на этой основе подготовлена и защищена диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук «Персонализированная медицина: прогнозирование на основе байесовских сетей» по специальности 03.01.02 – Биофизика (диссертационный совет МГУ.01.04). Подготовлена и защищена диссертация на соискание ученой степени доктора физико-математических наук «Математическое моделирование процесса напыления тонких пленок, их структуры и свойств» по специальности 05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ (диссертационный совет МГУ.01.09). | ||
5 | 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. | Обобщение и оценка результатов исследований |
Результаты этапа: Разработана методика виртуального скрининга с помощью комбинации докинга и квантово-химического постпроцессинга баз данных органических соединений с целью поиска в них молекул кандидатов в ингибиторы заданных белков-мишеней. Разработана молекулярная модель главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию COVID-19. Разработанная методика совместного применения докинга и квантово-химического постпроцессинга для виртуального скрининга применена для поиска ингибиторов главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2. Для главной протеазы в двух базах данных органических соединений найдены соединения кандидаты в ингибиторы и результаты переданы для экспериментальной проверки. Часть переданных соединений показала высокую активность по подавлению репликации коронавируса с культуре клеток. Продолжена разработка новых ингибиторов факторов свертываемости крови Xa и XIa, найдены и опубликованы новые ингибиторы. Разработана молекулярная модель и на её основе идентифицированы аллостерические ингибиры бета-лактамазы TEM-1. Методами атомистического моделирования рассчитаны структурные и оптические свойства анизотропных пленок диоксида титана, полученных высокоэнергетическим напылением. Проведены исследования и разработки направленные на совершенствование вероятностных прогностических моделей на основе байесовских сетей, позволяющие автоматизировать построение байесовской сети с ненаивной топологией. В 2020 году было опубликовано 6 статей в реферируемых журналах и сборниках трудов, сделано 5 докладов на 3 национальных конференциях, подготовлена и защищена 1 диссертация кандидата физико-математических наук. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".