ИСТИНА

1 Этап. Комплексы палладия являются эффективными катализаторами процессов образования связи углерод-углерод и углерод-гетероатом в реакциях кросс-сочетания и широко используются в органическом синтезе для получения полифункциональных биарилов, арилированных олефинов, ацетиленов и их гетероциклических аналогов [1–8]. Соединения этого типа являются ключевыми структурными фрагментами современных лекарственных субстанций, входят в состав жидкокристаллических композиций, применяются для разработки новых люминофоров и красителей. В продолжение наших совместных исследований по разработке эффективных каталитических систем для реакций кросс-сочетания [9-12] (гранты РФФИ-БРФФИ 10-03-90009-Бел_а, 12-08-90025-Бел_а и Х10Р-030, Х12Р-024) в данном проекте осуществлен дизайн и выполнен синтез 1,2-азольных лигандов - азометинов 5-фенилизоксазол(4,5-дихлоризотиазол)-3-карбальдегидов и соотвествующих аминов, содержащих наряду с электроноакцепторным азольным кольцом элетронодонорный атом азота азометиновой или аминогруппы. Действительно, согласно оценочным данным квантово-химических расчетов (E)-N-[(5-фенилизоксазол-3-ил)метилен]на-фталин-1-амина (ChemBio3D Ultra 12, GAMESS Interface - уровень теории RHF/3-21G) избыточная электронная плотность сосредоточена на гетероциклическом фрагменте, а азометиновая и ароматические группы несут частичные положительные заряды. Предполагалось, что наличие 2-х противоположных по природе координационных центров в составе лиганда позволит стабилизировать палладий в разных степенях окисления и избежать преждевременного образования Pd-черни и дезактивации катализатора в ходе каталитического цикла. Введение в молекулы лигандов нафтильных и 4-бифенильных заместителей будет способствовать по нашим расчетам более прочному нековалентному связыванию азольных лигандов с поверхностью соответствующих полимерных носителей при гетерогенизации за счет π-π стекинга. Кроме того, наличие в составе лигандов арильной группы на атоме азота с подходящим заместителем, например, карбоксильной группой, позволяет осуществить ковалентную иммобилизацию на N,O-полимеры. Для формирования необходимой функциональности 1,2-азолов нами был выбран подход, заключающийся в синтезе соответствующих активированных сложных эфиров, которые, наряду с их предшественниками – хлорангидридами, могут быть использованы для химического модифицирования полимеров, содержащих соответствующие заместители (рис. 1). В качестве исходных соединений были выбраны доступные 5-(п-толил)изоксазол- и 4,5-дихлоризотиазол-3-карбальдегиды 1a,b, удобные методы синтеза которых на основе продуктов последовательных превращений трихлорэтилена были разработаны нами ранее [13]. Маршрут синтеза включает 5 стадий: 1. конденсацию альдегидов 1a,b с анестезином и получение соответствующих азометинов 2a,b; 2. Восстановление иминного фрагмента азометинов действием боргидрида натрия в бензоле в присутствии АсОН и синтез аминоэфиров 3a,b; 3. Гидролиз сложноэфирной группы остатка анестезина и получение карбоксилатных производных 4a,b; 4. Синтез хлорангидридов 5a,b действием SOCl2 на кислоты 4a,b; 5. Получение целевых активированных сложных эфиров 6a,b ацилированием N-гидроксисукцинимида (NHS) хлорангидридами 5a,b или по реакции этерификации NHS с карбоксисодержащими производными 4a,b в присутствии гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC). Нами выявлены важные препаративные отличия в синтезе изоксазольных производных и их изотиазольных гетероаналогов. Так, синтез изоксазолсодержащего азометина 2а осуществляли в бензоле в условиях кипения смеси в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты, тогда как при получении изотиазольного гетероаналога 2b в этих условиях наблюдалась не полная конверсия исходного альдегида 1b (40%), поэтому процесс проводили в более высоко кипящем толуоле и добавляли большее количество АсОН. Восстановление изотиазольного азометина 2b боргидридом натрия в смеси бензола и уксусной кислоты, в отличие от изоксазольного азометина 2a, протекает только при температуре кипячения реакционной смеси, при комнатной температуре реакция вообще не идет. Сложноэфирную группу изотиазольного аминоэфира 3b гидролизовали действием соляной кислоты, а не омыляли щелочным раствором, как в случае изоксазольного гетероаналога 3a, поскольку в щелочной среде протекают конкурирующие реакции по атому хлора при С-5. С другой стороны, кислотный гидролиз для аминоэфира изоксазольного ряда 3a малоэффективен, поскольку процесс протекает крайне медленно в отличие от изотиазольного аминоэфира 3b. Синтез хлорангидридов 5a,b по реакции соединений 4a,b с тионилхлоридом сопровождался в обоих случаях частичным осмолением смеси, выход продукта составлял 65% для (5а) и 40% для (5b). Кроме того, образующиеся соединения 5a,b оказались неустойчивыми. Для получения активированных эфиров 6a,b нами апробированы два подхода: ацилирование N-гидроксисукцинимида (NHS) хлорангидридами 5a,b и этерификация NHS по реакции с карбоксисодержащими производными 4a,b в присутствии гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC). Процесс ацилирования хлорангидридами NHS протекал неселективно и с осмолением, реакция завершалась за 8 ч, выход активированных эфиров 6a,b не превышал 30%. Второй подход оказался существенно эффективнее: реакция этерификации гладко протекала за 6ч, выход эфиров 6a,b составил 80% и 61%, соответсвенно. Для активации процесса использовали 4-(N,N-диметиламино)пиридин [14]. Синтезированные 4-[(1,2-азол-3-ил)метиламино]-2,5-диоксопирролидин-1-ил бензоаты 6a,b представляют собой активированные эфиры, которые, согласно литературным данным, могут избирательно реагировать по аминогруппе субстратов, содержащих фрагменты NH2 и OH с образованием соответствующих амидов [14]. Полученные соединения 2a,b-6a,b были идентифицированы на основании данных ИК, ЯМР 1Н и 13С спектров, в которых идентифицированы сигналы соответствующих молекулярных фрагментов. Очевидно, что в конъюгатах полимеров с активированными эфирами остатки карбопроизводных азолов будут участвовать в комплексообразовании с палладием, поэтому карбоновые кислоты 4a,b были испытаны нами в качестве потенциальных лигандов (L1,L2) для получения комплексов палладия. Следует отметить, что лиганды 4a,b очень плохо растворимы в метаноле и ацетонитриле, которые использовались ранее для получения 1,2-азольных комплексов палладия [10, 11]. По этой причине синтез комплексов проводили в смеси метанола и ДМФА, в котором азолы 4a,b растворимы. При добавлении к раствору тетрахлорпалладата натрия в метаноле (0.1 М) растворов 4a (L1) или 4b (L2) в ДМФА (0.1 М) характерная темно-коричневая окраска Na2PdCl4 мгновенно переходит в красно-оранжевую, и в реакционных смесях полностью исчезают исходные лиганды (L:Pd=1:1). Для сравнения и оценки влияния карбоксильной группы были получены также аналогичные комплексы палладия с 1,2-азольными лигандами L3 - (N-[(5-фенилизоксазол-3-ил)метил]нафталин-1-амин), и L4 - (N-[(4,5-дихлоризотиазол-3-ил)метил]-[1,1'-бифенил]-4-амин), не содержащих СООН-группы. Синтез этих лигандов осуществлен по той же схеме с заменой анестезина на соотвествующие ариламины. По данным элементного анализа полученные комплексы имеют состав LPdCl2. В настоящее время предпринимаются попытки вырастить монокристаллы комплексов для рентгеноструктурного анализа. В результате оценочных квантово-химических расчетов в рамках полуэмпирического метода РМ6 было установлено, что комплексы с одним лигандом L1-L4 термодинамически устойчивы, а двухлигандные комплексы нестабильны. По аналогии с имеющимися данными для схожих структур [10-12] можно предположить, что лиганды L в молекулах LPdCl2 координируются с палладием по бидентатно-циклическому типу атомами азота гетероцикла и экзоциклической арилламинометильной группы. Такая структура является предпочтительной и по данным квантово-химических расчетов оптимальной геометрии комплексов методом РМ6. Для испытания комплексов L1PdCl2-L4PdCl2 в качестве катализаторов реакции Сузуки были использованы их растворы в равных объемах метанола и ДМФА (0.05 М). Исходя из стоящих перед нами задач по адаптации новых катализаторов к водным средам и разработке основ экологически безопасных процессов, при выборе растворителей для реакции мы ориентировались на воду и водно-спиртовые среды. В качестве модельной реакций Сузуки была выбрана реакция склонной к протодеборированию 4-метоксифенилборной кислоты с 3-бромбензойной кислотой. Испытания проводили в 50% водном метаноле при 20 °С и 75 °С или в воде при 35 °С и 100 °С в присутствии 0.1 мол% комплексов палладия и карбоната калия в качестве основания на воздухе в отсутствие инертной атмосферы. Результаты испытания каталитической активности комплексов представлены в табл. 1. Как следует из полученных данных, все комплексы LPdCl2 проявляют высокую каталитическую активность в широком интервале температур. При введении в молекулу изотиазола карбоксильной группы каталитическая активность комплексов заметно возрастает и целевая 4'-метокси[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота образуется с количественным выходом за 5–10 мин (табл. 1, ср. опыты 5, 6 и 9, 10). Кроме того, изоксазольный комплекс L1PdCl2, синтезированный в карбоксилатной форме (опыт 2, сноска г), проявляет существенно более высокую каталитическую активность (ср. опыты 1 и 2). Следует также отметить, что во всех реакциях образуется небольшое количество продукта гомосочетания арилборной кислоты – 4,4'-диметокси-1,1'-бифенила (1–2%), однако вклад этого процесса незначителен. Еще одним перспективным и синтетически менее сложным представляется метод закрепления на поверхности амино-полимеров 1,2-азольных лигандов с помощью реакции альдегидов с аминами. На данном этапе проекта нами получены аддукты (азометины 8a,b) изоксазол- и изотиазол-3-карбальдегидов 1a,b с глюкозамином (2-амино-2-дезокси-бета-D-глюкопираноза), мономером хитозана, осуществлено их восстановление в соответсвующие амины 9a,b и получены комплексы аминов 9a,b с палладием. Поскольку лиганды 8a,b и 9a,b так же, как и лиганды 4a,b, очень плохо растворимы в метаноле и ацетонитриле, синтез палладиевых комплексов проводили в смеси метанола и ДМФА, в котором эти соединения растворимы. При добавлении к раствору тетрахлорпалладата натрия в метаноле (0.1 М) растворов 8a (L5), 8b (L6), 9a (L7) или 9b (L8) в ДМФА (0.1 М) характерная темно-коричневая окраска Na2PdCl4 мгновенно переходит в желто-красную, и в реакционных смесях по данным ТСХ полностью исчезают исходные лиганды L5-L8 (L:Pd=1:1). По данным элементного анализа полученные комплексы имеют состав LPdCl2. Испытания азол-глюкозаминных комплексов палладия L5-8PdCl2 проводили на модельной реакции Сузуки 4-метоксифенилборной кислоты с 3-бромбензойной кислотой в воде при 35 °С и 100 °С. Результаты испытания каталитической активности комплексов представлены в табл. 1. Из полученных данных видно, что комплексы палладия на основе изоказольных и изотиазольных аддуктов с глюкозамином проявляют высокую каталитическую активность, и продукт кросс-сочетания получается с высоким выходом даже при незначительном нагревании реакционной смеси в течение нескольких минут (табл. 1, опыты 11, 13, 15 и 17). При температуре кипячении реакционной смеси целевой продукт образуется с количественным выходом за 5-10 мин (опыты 12, 14, 16 и 18). В сравнительном эксперименте при катализе 0.1 мол % Na2PdCl4 в отсутствие 1,2-азольных лигандов сразу после прибавления катализатора реакционная смесь окрашивается в темный цвет, и через 5 мин наблюдается образование палладиевой черни. Выход продукта сочетания через 10 мин составил 89% (опыт 19). После образования черни реакция практически затормозилась, и за 4 ч выход увеличился всего до 92%. При повышенной температуре продукт кросс-сочетания образуется с количественным выходом в течение 5 мин (опыт 20). Высокая каталитическая активность азольных комплексов палладия, количественные выходы и применение воды или водного метанола в качестве растворителей позволили максимально упростить процедуру выделения продуктов кросс-сочетания и сделать процесс кросс-сочетания более экологически безопасными. Для получения аналитически чистых образцов реакционную смесь после завершения реакции фильтруют для освобождения от незначительного количества палладиевой черни и продукта гомосочетания, водный метанол отгоняют (регенерируемость растворителя 92–96%), затем прибавляют 10–15% водный спирт, нагревают практически до кипения и медленно подкисляют 10% HCl при перемешивании. В результате получается мелкокристаллический, хорошо фильтрующийся осадок бифенилкарбоновой кислоты. Рис. 2. Схема синтеза аддуктов 1,2-азол-3-карбальдегидов 1a,b с глюкозамином. Высокая каталитическая активность азольных комплексов палладия, количественные выходы и применение воды или водного метанола в качестве растворителей позволили максимально упростить процедуру выделения продуктов кросс-сочетания и сделать процесс кросс-сочетания более экологически безопасными. Для получения аналитически чистых образцов реакционную смесь после завершения реакции фильтруют для освобождения от незначительного количества палладиевой черни и продукта гомосочетания, водный метанол отгоняют (регенерируемость растворителя 92–96%), затем прибавляют 10–15% водный спирт, нагревают практически до кипения и медленно подкисляют 10% HCl при перемешивании. В результате получается мелкокристаллический, хорошо фильтрующийся осадок бифенилкарбоновой кислоты. Таким образом, показано, что 1,2-азольные комплексы палладия с функциональными группами являются устойчивыми и эффективными катализаторами реакции Сузуки в водных средах. В разработанных условиях реакции протекают с практически количественными выходами, что позволяет максимально упростить процедуру выделения целевых соединений. Наличие в составе азольных лигандов карбоксильной или карбонильной группы дает возможность их ковалентного связывания с полимерными молекулами, содержащих гидроксильные и/или аминогруппы, и создания на их основе активных гетерогенных катализаторов (задачи этапа 2015 г.). Литература 1. Schultz D. M., Wolfe J. P. Recent Developments in Palladium-Catalyzed Alkene Aminoarylation Reactions for the Synthesis of Nitrogen Heterocycles // Synthesis. 2012. Vol. 44, № 3. P. 351-362. 2. Kazumi O., Howard A. Palladium-Catalyzed Synthesis of 1,2,3,4-Tetrahydro-5H-2-benzazepin-5-ones // Synlett. 2012. Vol. 23, № 17. P. 2531-2534. 3. Majumdar K.C., Sinha B. Palladium-Mediated Total Synthesis of Bioactive Natural Products // Synthesis. 2013. Vol. 45, № 10. P. 1271-1299. 4. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis / Ed. E-i. Negishi. New York: John Wiley and Sons, 2002. Vol. 1. Р. 1051-1096. 5. Baltus Ch. B., Press N. J., Spencer J. Microwave-Mediated Suzuki–Miyaura Cross-Couplings of Thioether- and ortho-Substituted Methylphenylboronic Acid Esters // Synlett. 2012. Vol. 23, № 17. P. 2477-2480. 6. Taylor B. L. H., Jarvo E. R. Construction of Enantioenriched Tertiary Stereogenic Centers by Nickel- and Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Alkyl Electrophiles // Synlett. 2011. Vol. 22, № 19. P.2761-2766. 7. Mi X., Huang M., Feng Y., Wu Y. Discovery of A Novel Palladium Catalyst for the Preparation of Enynes with a Copper- and Ligand-Free Sonogashira Reaction// Synlett. 2012. Vol. 23, № 8. P. 1257-1261. 8. Glasspool B.W., Oderinde M.S., Moore B.D. et al. Highly Chemoselective and Enantiospecific Suzuki–Miyaura Cross-Couplings of Benzylic Organoboronic Esters// Synthesis. 2013. Vol. 45, № 13. P. 1759-1764. 9. Potkin V.I., Bumagin N.A., Petkevich S.K. et al. 5-(p-Tolyl)isoxazol-3-amine-Palladium(II) Complex: Preparation, Structure, and Catalytic Application in the Suzuki-Miyaura Reaction in Water // Synthesis. 2012. N 1. P. 151-157. 10. Bumagin N.A., Petkevitch S.K., Kletskov A.V. et al. Isoxazol-3-yl(Isothiazol-3-yl)-1,2,4-Triazoles, Tetrazoles, and -1,3,4-Oxadiazoles: Synthesis, Palladium Complexes, and Catalytic Applications // Chem. Het. Comp. 2014. Vol. 49, No. 10, Р. 1515-1529. 11. Поткин В.И., Бумагин Н.А., Зеленковский В.М. и др. Оксимы 5-(нафт-1-ил)- и 5-[(1,1'-бифенил)-4-ил]-изоксазол-3-карбальдегидов: синтез, комплексы с палладием, применение в катализе// ЖОХ. 2014. Т. 84, № 9. С. 1546-1556. 12. Поткин В.И., Бумагин Н.А. Золь-гель активация азол-триазольных комплексов палладиян (II) в реакции Сузуки // Докл. НАН Беларуси. 2013. Т. 57. № 6. С.64-70. 13. Поткин В.И., Петкевич С.К., Клецков А.В. и др. Синтез функциональнозамещенных гидроксипроизводных изоксазолов и изотиазолов // ЖОрХ. 2013. Т. 49, № 10. С. 1543-1553. 14. Skotnicki J.S., Kearney R.M., Smith A.L. Synthesis of secorapamycin esters and amides // Tetrahedron Lett. 1994. Vol. 35. N 2. P. 197-200. Испытание 1,2-азольные комплексы палладия LPdCl2 с функциональными группами в модельной реакции гидродехлорирования хлорароматических углеводородов Широкое применение хлорорганических соединений в современных технологиях, промышленности, в быту, в сельском хозяйстве, а также их сброс со сточными водами, привели к значительному накоплению хлорорганических соединений в окружающей среде. Большинство хлорорганических соединений – высокотоксичные загрязнители, которые характеризуются способностью к биоаккумуляции и высокой устойчивостью к разложению в природе. Известные биологические, адсорбционные, фотохимические и окислительные методы очистки технологических вод малоэффективны для обезвреживания таких экотоксикантов. Для сточных вод от хлорорганических соединений разработаны методы, основанные на восстановительном разложении этих соединений при взаимодействии с железосодержащими биметаллическими реагентами, например: Pd-Fe контактами (восстановительное дехлорирование), причем этот процесс может осуществляться как в специально создаваемых устройствах, так и непосредственно в водных потоках в окружающей среде [16, 17]. Метод основан на реакции растворения металлического железа в воде с выделением водорода, адсорбции образовавшегося водорода палладием и восстановлении хлорорганического соединения сорбированнным водородом ʺPd-Hʺ. Недавно в рамках совместного проекта 13-08-90409-Укр_ф_а нами были разработаны гибридные железо-палладиевых реагенты Pd-Fe-Ch/SiO2 (Ch - хитозан) для восстановительного дехлорирования хлорорганических соединений в промышленных водных стоках. Основываясь на этих данных и принимая во внимание высокую каталитическую активность азольных комплексов палладия LPdCl2 в реакции Сузуки, нами была предпринята попытка использовать в процессе дехлорирования хлорароматических соединений более доступный и дешевый реагент на основе порошкообразного железа. В основу этого подхода была положена идея, что водорастворимые азольные комплексы LPdCl2 с карбоксилатными группами будут легко восстанавливаться железом до Pd(0) и допировать поверхность железа мелкодисперсным палладием. При этом “азолкарбоксилаты” будут стабилизировать нано- и субнаночастицы палладия от агрегации. Получение биметаллическиго Pd-Fe реагента проводили по следующей методике: 1 г порошкообразного железа [Sigma-Aldrich, Fe powder, 325 mesh (0,043-0,044 mm, 97%], 5 мл воды и 1 каплю (~0.05 мл) конц. HCl перемешивали 10 мин. С помощью внешнего магнита железный порошок отделили от водного раствора и промыли водой, затем прибавили 5 мл воды и 2 мл (0.1 ммоль) 0.05 М водного раствора комплекса L1′PdCl2 или L2′PdCl2 (получены из эквивалентных количеств карбокси-азолов 4a,b, NaOH и Na2PdCl4). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 15 мин. За это время наблюдался постепенный переход окраски раствора из оранжево-коричневой в бесцветную. Pd-Fe(L1′) и Pd-Fe(L2′) реагенты отделили с помощью магнита, промыли водой, спиртом и сушили в атмосфере аргона при 90 °С в течение 1 ч. Образцы по данным атомно-адсорбционного анализа содержат по 1 вес% Pd. Допированные палладием Pd-Fe(L1′) и Pd-Fe(L2′) хранили в плотно закрывающемся сосуде в атмосфере аргона. Реагенты не теряют активности по крайней мере в течение 3 месяцев. Испытание разработанного каталитического реагента было выполнено на примере дехлорирования модельного соединения – натриевой соли 3'-хлор-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты (C13H8ClNaO2). Процесс проводили в водной среде на воздухе по следующей методике: к раствору 0.0254 г (0.1 ммоль) C13H8ClNaO2 и 0.084 г (1 ммоль) NaHCO3 в 10 мл воды прибавили 0.17 г (3 ммоль Fe) Pd-Fe-реагента и интенсивно перемешивали при 35 °C в течение 1 ч. Затем Pd-Fe реагент отделили с помощью внешнего магнита и промыли минимальным количеством воды. Водный раствор упарили до объема 1 мл и подкислили 10 % раствором HCl. Выпавший осадок отделили центрифугированием, промыли водой и высушили. Выход [1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты 0.0192 г (96 %). Т.пл. 164-165 °C. Лит. т. пл. 164-166 °C (J. Chem. Res., 2013, 37, 451). Найдено, %: C 78.69, H 5.14. C13H10O2. Вычислено, %: C 78.77, H 5.09, O 16.14. При повторном использовании реагентов Pd-Fe(L1′) и Pd-Fe(L2′) их активность сохраняется в течение 5-ти рециклов (выход определяли методом 1Н ЯМР). Pd-Fe-реагент, полученный при действии на порошок железа Na2PdCl4 в отсутствие азольных лигандов, также проявляет высокую активность, но при повторных рециклах эффективность заметно снижается. Таким образом, разработанные реагенты Pd-Fe(L1′) и Pd-Fe(L2′), судя по предварительным данным дехлорирования модельного хлорарена, проявляют высокую эффективность и устойчивы при многократном использовании. Аналогичный каталитический реагент Pd-Fe/Ch (B.-W. Zhu et al, Chemosphere, 2006, 65, 1137) обладает близкой эффективностью: дехлорирование 1,2,4-трихлорбензола также завершается в течение 1 ч, но в присутствии ~500-кратного избытка реагента. Реакции восстановления ненасыщенных соединений Разработка методов селективного восстановления α,β-ненасыщенных карбонильных соединений представляет собой актуальную и практически важную задачу тонкого органического синтеза, поскольку получаемые насыщенные карбонильные соединения находят применение в качестве подсластителей пищи, в аромо-парфюмерной и фармацевтической промышленности [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3913]. Из множества разработанных к настоящему времени технологий восстановления одним из наиболее простых и не требующим специального оборудования является метод каталитического гидрирования путем переноса водорода от подходящего донора [Tetrahedron 2004, 60, 6901]. Высокая эффективность азольных комплексов палладия LPdCl2 в реакциях Сузуки побудила нас провести их испытание в качестве потенциальных катализаторов реакций гидрирования ненасыщенных соединений путем переноса водорода. В качестве модельной была выбрана реакция восстановления двойной связи в замещенных коричных кислотах (рис. 3). Из всех полученных комплексов изотазольный L2PdCl2, содержащий карбоксильную, и как один из наиболее активных, был выбран к качестве катализатора реакции восстановления. Реакции проводили в воде в присутствии 0.1 мол% Pd и 1.1 экв. NaOH (в расчете на коричную кислоту) в течение 15 мин при температуре ~100 оС в закрытом реакционнов сосуде с клапаном (до 15 атм). Кроме того, в реакционную смесь был добавлен магнитный носитель Fe3O4@SiO2[(CH2)3NH2] – наночастицы Fe3O4 с 3-аминопропилсиликагелевым покрытием, разработанный нами в рамках российско-украинского проекта. Предполагалось, что образующийся в ходе реакции восстановления Pd(0) будет осаждаться на носителе в виде наночастиц, что позволит использовать катализатор повторно. В качестве источника водорода для восстановления двойной связи использовали формиат натрия (6 моль на 1 моль субстрата). За указанный промежуток времени все реакции полностью завершались. После охлаждения катализатор отделили с помощью внешнего магнита, реакционную смесь разбавили водой, нагрели до кипения, добавили 10 об% спирта и медленно при интенсивном перемешивании добавили раствор 5% HCl. Выпавший осадок кислоты отфильтровали и высушили. Катализатор использовали повторно в реакции восстановления другого субстрата (рис. 3). Следует отметить, что в найденных условиях не наблюдается восстановления имеющихся в субстратах других функциональных групп, например, нитро группы. Регенерированный катализатор по данным атомно-адсорбционного анализа содержит около 1 вес% Pd, т.е. осаждение палладия на магнитный носитель в условиях реакции происходит количественно. Рис. 3. Испытание L2PdCl2 + Pd/Fe3O4@SiO2@C и регенерированного Pd/Fe3O4@SiO2[(CH2)3NH2] в реакции восстановления ненасыщенных соединений. Ниже представлены характеристики выделенных соединений. 3-(3,4-Диметоксифенил)пропановая кислота. Белый кристаллический порошок, т.пл. 97-98 oC (лит.т.пл. 96-97 oC). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.03 (д, J = 8.07 Гц, 1H), 6.41 (с,1H), 6.39 (д, J = 8.07 Гц, 1H), 3.75 (s, 6H), 2.85 (т, J = 7.67 Гц, 2H), 2.59 (т, J = 7.67 Гц, 2H). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 176.8, 147.2, 144.3, 132.9, 120.8, 115.0, 114.2, 55.8, 37.2, 30.6. 3-(4-Нитрофенил)пропановая кислота. Светло-желтый кристаллический порошок, т.пл. 166-167 oC (лит.т.пл. 164-165 oC). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.09 (д, J = 8.67 Гц, 2H), 7.81 (д, J = 8.67 Гц, 2H), 2.82 (т, J = 6.87 Гц, 2H), 2.57 (т, J = 6.87 Гц, 2H). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3): 180.1, 147.2, 146.1, 129.7, 124.5, 38.3, 29.4. В настоящее время продолжается детальное изучение каталитической системы: азольных комплексов палладия-магнитный носитель, в реакциях кросс-сочетания, гидрирования и гидродехлор 2 Этап. Pd-Cu катализируемое кросс-сочетание арилгалогенидов с терминальными ацетиленами (реакция Соногаширы) широко используются в современном органическом синтезе в качестве эффективного метода получения полифункциональных арил-ацетиленов и их гетероциклических аналогов. Соединения этого типа используются при получении современных лекарственных субстанций, для разработки новых материалов, входят в состав жидкокристаллических композиций. Важнейшим параметром, определяющим эффективность реакций кросс-сочетания, является природа лиганда в комплексе палладия, используемого в качестве катализатора. С учетом современных требований вполне объяснима тенденция вместо токсичных, легко окисляющихся кислородом воздуха и дорогих фосфинов (традиционные лиганды) использовать другие типы лигандов. В качестве таких лигандов предложены различные азотсодержащие соединения. В то же время, до начала наших работ палладиевые комплексы с 1,2-азольными лигандами ряда изотиазола и изоксазола были практически не изучены. Наибольшее внимание в настоящее время уделяется разработке гетерогенных катализаторов, поскольку они в отличие от гомогенных катализаторов легко отделяются от продуктов реакций и пригодны для многократного использования. Однако активность гетерогенных катализаторов, как правило, существенно ниже активности гомогенных катализаторов. Цель данного этапа работы состояла в разработке высокоэффективных гетерогенных катализаторов для реакции Соногаширы на основе палладиевых комплексов с модифицированными 1,2-азолами полимерными носителеми. Синтез азольных модификаторов – соответствующих альдегидов и хлорангидридов разработан и выполнен белорусским коллективом. В основе метода лежит радикальная димеризация трихлорэтилена → алкоголиз димера до трихлорвинилуксусной кислоты → ацилирование ароматического углеводорода хлорангидридом кислоты. Последующая гетероциклизация аллил(арил)кетона под действием гидроксиламина приводит к оксиму 5-(арил)изоксазол-3-карбальдегида. Переоксимирование с формальдегидом приводит к изоксазол-3-карбальдегиду, далее его окисление к кислоте и хлорангидриду. Ключевой стадией синтеза 4,5-дихлоризотиазол-3-карбоновой кислоты и и карбальдегида является высокотемпературная гетероциклизация 2-нитропентахлорбутадиена с элементарной серой в 3-трихлорметилдихлоризотиазол, из которого далее получают соответствующую кислоту и альдегид. В качестве полимерных носителей были выбраны хитозан(Ch) и полигексаметиленгуанидин (PHMG). При действии на хитозан азол-3-карбальдегидов происходит образование соответствущих азометинов, количество введенного модификатора по данным элементного анализа составило около 50 %. Нанесение палладия осуществлялось при действии водного раствора Na2PdCl4. Полученный образец содержит 1вес% палладия или 0.1 ммоль/г. Модификацию PHMG осуществляли действием хлорангидридов азол-3-карбоновых кислот. По данным элементного анализа и ЯМР спектров каждое мономерное звено ПГМГ реагирует с 2-мя молекулами модификатора. Нанесение палладия осуществлялось при действии метанольного раствора Na2PdCl4. Полученный образец содержит 1вес% палладия или 0.1 ммоль/г. Полученные Pd-композиты на основе модифицированных азолами хитозана и полигексаметиленгуанидина были испытаны в качестве катализатора реакции Соногаширы. Реакции проводили в воде при 100 оС в инертной атмосфере или на воздухе в присутствии 0,1 мол% Pd и 1 мол% CuI или AgI при использовании в качестве основания K2CO3 (3 моль на 1 моль ArBr) и 10 мол% трибутиламина (в расчете на ArBr) для всех типов субстратов. В присутствии AgI реакция проводится на воздухе. В этих условиях при катализе изоксазольными материалами реакции протекали за 10-40 мин, давая соответствующие продукты кросс-сочетания с высокими препаративными выходами. Изотиазольные катализаторы оказались совершенно неактивными. После завершения реакции каталитический материал легко отделяется от реакционной смеси центрифугированием и может быть использован повторно. Здесь важно отметить, что полученные 3-арил(гетеро-арил)пропаргиловые спирты легко превращаются в соответствующие терминальные ацетилены в результате окисления-декарбонилирования in situ при действии технической двуокиси марганца и щелочи. Несколько слов хотелось бы сказать о возможном механизме реакции Соногаширы. Представленный здесь механизм не является строго доказанным, но основан на некоторых модельных стехиометрических реакциях комплексов палладия и ацетиленидов меди. Он включает 2-каталитических цикла. Главный цикл – катализируемое палладием кросс-сочетание – стадии окислительного присоединения, переметаллирования и восстановительного элиминирования. Во втором цикле в каталитических количествах образуется медьорганическое соединение. Реализуется и третий цикл – это регенерация амина, который берется в каталитических количествах. Высокая каталитическая активность полученных композитов побудила нас провести их предварительное испытание и в реакции Сузуки. Реакции осуществлялись на 0,1 мол% Pd в воде при температуре кипения в присутствии K2CO3 и каталитических количеств Bu4NBr для водонерастворимых субстратов. Реакции протекали за короткий промежуток времени, т.е. активность разработанных гетерогенных катализаторов не уступает активности лучших гомогенных катализаторов. Следует отметить, что в изученных условиях катализаторы на основе хитозана и ПГМГ проявляют практически одинаковую каталитическую активность. Изотиазольные композиты, как и в реакции Соногаширы, оказались совершенно неактивными. Все эксперименты выполнялись на воздухе в отсутствие инертной атмосферы, хотя обычно катализируемые палладием реакции этого типа проводят в атмосфере аргона или азота. На схеме представлены выходы выделенных и охарактеризованных соединений. В реакцию был введен широкий круг субстратов, что позволило синтезировать арилированные салициловые кислоты, тиофены, фураны, пиридины и пиримидины. Все изученные реакции протекают с высокими выходами, поэтому для выделения продуктов реакций не требуются хроматографические методы. После завершения реакции катализатор легко отделяется от реакционной смеси центрифугированием, промывается последовательно водой, спиртом и может быть использован повторно. Следует отметить, что изотиазольные композиты, как и в реакции Соногаширы, оказались совершенно неактивными катализаторами. Однако ранее мы показали, что комплексы палладия с 3-ариламинометилизотиазолом проявляют очень высокую каталитическую активность в реакции Сузуки. Для получения гетерогенного катализатора на основе этого комплекса мы использовали золь-гель метод. Сущность метода заключается в приготовлении раствора всех компонентов в водном спирте и последующем гидролизе-конденсации тетраэтоксисилана в присутствии катализатора гелеобразования. Последующая сушка образца в микроволновой печи позволяет получить мезопористый силикагель с равномерным распределением палладия. Полученный образец оказался, как и соответствующий комплекс палладия, активным и многоразовым катализатором реакции Сузуки, Хека и Соногаширы. Все представленные на этой схеме реакции выполнены на одной порции катализатора после его регенерации. Регенерированный катализатор согласно данным ПЭМ представляет собой наночастицы палладия диаметром 4-5 нм после 6-ти рециклов.

1 Этап. Осуществлен дизайн и выполнен синтез оснований Шиффа из замещенных изоксазол- и изотиазол-3-карбальдегидов реакцией с ароматическим аминами . Восстановление полученных азометинов приводит к соответствующим аминам. Показано, что синтезированные N-лиганды образуют с палладием комплексы, обладающие высокой каталитической активностью в реакции Сузуки в водной и водно-спиртовой средах. 2 Этап.Выполнение данного этапа проекта позволило на основе 1,2-азольных лигандов разработать высокоэффективные многоразовые каталитические системы для проведения реакций кросс-сочетания в воде – самом экологически безопасном и доступном растворителе.