Двойные комбинации фармакофорных фрагментов в дизайне новых серий аналогов комбретастатина и колхицинаНИР

Dual combinations of pharmacophore features in the design of novel series of combretastatin and colchicine analogues

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 21 марта 2018 г.-21 марта 2019 г. Двойные комбинации фармакофорных фрагментов в дизайне новых серий аналогов комбретастатина и колхицина
Результаты этапа: На этапе 2018 года получены следующие результаты: 1. Методом этерификации комбретастатина моноэфирами пимелиновой или адипиновой кислот с адамантан-2-олом или (адамантан-1-ил)метанолом получены миметики противоопухолевого агента тубулокластина [N-(7-(адамант-2-илокси)-7-оксогептаноил)-N-дезацетилколхицина]. Для этих конъюгатов продемонстрирована высокая цитотоксичность к клеткам карциномы легких человека А549 (EC50~50–70 нМ), а также способность вызывать деполимеризацию микротрубочек и слабую кластеризацию тубулина. 2. На основании исследований методом компьютерного молекулярного моделирования предложены структуры потенциальных двойных лигандов на основе комбинации колхицин – носкапин. Определены оптимальные позиции присоединения носкапинового фрагмента и типы линкерных группировок в таких структурах. Проведены пробные эксперименты по синтезу смоделированных соединений. 3. Методом амидирования моноэфиров адипиновой или янтарной кислот с адамантан-1-олом или (адамантан-1-ил)метанолом N-дезацетилколхицином получено два новых аналога тубулокластина c укороченными линкерными цепями. Показана способность этих соединений вызывать апоптоз клеток А549. Цитотоксичность одного коньюгата к опухолевым клеткам (EC50~4 нM) сравнима с таковой для клинически используемых тубулин-направленных лигандов. 4. На основании исследования методом молекулярного моделирования предложен аналог тубулокластина с замещенной углеводным фрагментом гетероциклической группировкой. Разработан и реализован синтез данного соединения. 5. Реализован синтез стабильного производного 5-(гидроксиметил)-2-метоксифенил адамантил-1-ацетата, принадлежащего к новому, уникальному структурному типу аналогов комбретастатина и проведено его биотестирование на цитотоксичность и способность стимулировать деполимеризацию микротрубочек опухолевых клеток.
2 22 марта 2019 г.-21 марта 2020 г. Двойные комбинации фармакофорных фрагментов в дизайне новых серий аналогов комбретастатина и колхицина
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".