ИСТИНА

Проект направлен на решение задачи создания новых соединений с противоопухолевой активностью, действующих на клеточный белок тубулин и полученных путем интересного приема структурного дизайна – двойных комбинаций фармакофорных фрагментов молекул природных веществ комбретастатина и колхицина. Задача проекта включает в себя синтез серий предложенных веществ и их биотестирование (совместно с Университетом г. Росток, Германия, и Институтом физиологически активных веществ РАН).

The project is directed to the creation of novel compounds with antitumor activity due to the interaction with cell protein tubulin. The design of structures will be fulfilled by means of interesting method, namely dual combinations of pharmacophore features of natural compounds combretastatin and colchicine. The purpose of the project comprises also the synthesis and biotests of the series of compounds (in collaboration with University of Rostock, Germany, and Institute of Physiologically active compounds of Russian Academy of Sciences).

В результате выполнения проекта коллектив ожидает получить четыре серии необычных аналогов колхицина и комбретастатина со значимой противоопухолевой активностью и способностью оказывать эффект на сеть микротрубочек опухолевых клеток. Будут получены уникальные двойные лиганды колхицина и известного противокашлевого препарата носкапина, обладающего способностью к связыванию с тубулином в области, соседней с колхициновым доменом. К настоящему моменту подобные носкапин-содержащие структуры не описаны в литературе. Поэтому их создание интересно в теоретическом плане, так как позволит получить новые данные о типе связывания носкапина с тубулином. Кроме того, за счет «двойного» связывания с белком, для таких соединений можно ожидать высокой цитотоксичности по отношению к опухолевым клеткам. В проекте будут реализованы интересные приемы комбинирования структурных фрагментов колхицина и комбретастатина для создания новых аналогов тубулокластина [N-(8-(адамант-2-илокси)-8-оксооктаноил)-N-дезацетилколхицина] в качестве потенциаль-ных противоопухолевых агентов. Изучение соотношения структура – активность для полученных серий позволит сделать важные теоретические выводы, касающиеся особенностей связывания комбретастинового фрагмента и необычных заместителей при С7 в полученных аналогах тубулокластина в ,-тубулиновом димере. В ходе данных исследований ожидается получение соединений с заметной противоопухолевой активностью. Коллектив ожидает также получить серию аналогов 5-(гидроксиметил)-2-метоксифенил адамантил-1-ацетата – соединения с уникальной, не характерной для аналогов комбретастатина структурой и сделать вывод о роли сложноэфирной группы в соединении-лидере в связывании с тубулином. В случае проявления соединениями этой или других серий необычных эффектов на сеть микротрубочек будет проведено дополнительное биотестирование на свободном тубулине (совместно с Институтом физиологически активных веществ РАН). В целом, в результате выполнения данного проекта будут смоделированы, синтезированы и протестированы интересные аналоги колхицина и комбретастатина, и внесен теоретический вклад в медицинскую химию тубулин-направленных соединений.

Руководитель проекта имеет опыт исследований в области медицинской химии, в частности, связанных с установлением корреляций структура – активность для аналогов тубулокластина [N-(8-(адамант-2-илокси)-8-оксооктаноил)-N-дезацетилколхицина]. Кол¬лективом реализован трехстадийный синтез N-дезацетилколхицина в небольших количествах, достаточных для начала работ по получению целевых веществ с заменой адамантановой группировки другими фрагментами. Проведены начальные исследования методом молекулярного моделирования, показавшие возможность использования для этих целей ароматических гетероциклов, способных к - взаимодействиям с нуклеотидом в структуре -субъединицы тубулина. Кроме того, литературный анализ особенностей поведения нуклеозидов и нуклеотидов в культуральной среде позволил предложить в качестве таких фрагментов аналоги гуанозина. Участниками коллектива проведены также предварительные работы в области компьютерного молекулярного моделирования аналогов тубулокластина с заменой колхициновой группировки комбретастатином со сложноэфирной связью по фенольному гидроксилу. Для таких соединений показан тип связывания с белком, отличный от такового для их аналогов – простых эфиров (см. рисунок), в связи с чем ожидает иной эффект на микротрубочки, а возможно, и лучшие значения цитотоксичности. Коллектив авторов имеет опыт по дизайну, синтезу и биотестированию необычных аналогов комбретастатина на основе сложных эфиров адамантановых кислот с алкоксиарильными спиртами. Авторский коллектив имеет опыт работы по биотестированию веществ в Университете г. Росток (Германия) и договоренность с сотрудниками Института физиологически активных веществ РАН о проведении совместных исследований.